198295. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etinil-heteroaromás savszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 extraktumok telített nátrium-klorid-oldattal mossuk,-és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot golyóscső feltéttel desztilláljuk (60 °C, 0,4 mm). Cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. PMR-spektrum (CDd3) 6: 1,35 (3H, t, J=7Hz), 4.37 (2H, q, J=7Hz). 6,45 (1H, d, J=4Hz), 7,1 (1H, d, J=7Hz). 5. példa ’ Etil-5-bróm-tiofén-5-karboxiiát előállítása 1,092 g (5,7157 mmól) 5-bróm-tiofén-2-karbaldehidhez egymást követően 1,507 g (30,75 mmól) nátrium-danidot, 60 ml etanolt, 602,5 mg (10,04 mmól) ecetsavat és 10,62 g (122,16 mmól) mangán-dioxidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük, majd celite-n szűrjük és a maradékot néhányszor éterrel mossuk. Az egyesített szűrleteket koncentráljuk, majd a maradékot vízben felvesszük és háromszor 75 ml éténél extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban koncentráljuk és golyőscső-feltéttel desztilláljuk (70 °C, 0,1 mm). Cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában. PMR-spektrum (CDC13) 6: 1,3 (3H, t, J=7Hz), 4,35 (2H, t, J=7Hz), 7,12 (1H, d, J=4Hz), 7,6 (1H, d, J=4Hz). 6. példa Etil-5-[4-(2,6,6-trimetil-dklohex-l-enil)-but-3-en-l-inil]-furán-2-karboxilát és etil-5-[4-(2,6,6-trimetil-dklohex-l-enil)-but--3-en-i-inil]-tiofén-2-karboxilát előállítása A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a 4. példa szerint előállított etil-5- -bróm-furán-2-karboxilátot, illetve az 5. példa szerint előállított etii-5-bróm-tiofén-2-karboxilátot használjuk kiindulási vegyületként. A furán-karboxilát-származék PMR-spektruma (CDC13) ő: 1,1 (6H, s), 1,43 (3H, t, J=7,6Hz), 1,52 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,81 (3H, s), 2,1 (2H, m), 4,42 (2H, q, J=7,6Hz), 5,73 (1H, d, J=16,8Hz). 6,66 (1H, d, J=3,5Hz), 6,83 (1H, d, J=16,8Hz), 7,21 (1H, d, J=3,5Hz). A tiofén-2-karboxilát-származék PMR-spektruma (CDQ3 ) ß: 1,08 (6H, s), 1,39 (3H, t, J=7,2Hz), 1,50 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,79 (3H. s), 2,08 (2H, m), 4.37 (2H, q, J=7,5Hz), 5,72 (1H, d, J=16,5Hz), 6,76 (1H, d, M6,5Hz), 7,14 (1H, d, J=3,9Hz), 7,67 (1H, d, J*3,9Hz). 7. példa 6-f4-{2,6,6-Trimetil-dMohex-l -enil)-but-3-en-l -inil]-nikotinsav előállítása A kísérletben használt oldatokon nitrogéngázt buborékoltatunk keresztül közvetlenül a felhasználás előtt. 53 mg (0,1641 mmól)etil-[4-(2,6,6-trimetil-dklohex-l-enil)-but-3-en-l-inil]-nikotinoát 200 ml etanollal készült, kevert oldatához nitrogénatmoszférában 132 ml 1,86 mól fi koncentrációjú (0,2459 mmól) vizes etanolos kálium-hidroxid-oldatot adunk. Az e'egyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 1 ml vízzel kezeljük, majd kétszer 1 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezután 50%-os vizes ecetsawal megsavanyítjuk és háromszor 2 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. Cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga por formájában. PMR-spektrum (CDCM 5: 1,06 (6H,s), 1,48 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,78 (3H, s), 2,05 (2H, m), 5,75 (IH, d, J= 16,4 Hz), 6,93 (1H, d, J=16,4Hz), 7,55 (1H, d, J=8,lHz), 8,35 (1H. dd, J=8,lHz, 2,3Hz), 9,29 (1H, d, J=2,3Hz). A fentiek szerint eljárva a 6. példa szerint előállított észtereket is a megfelelő savakká alakíthatjuk. Így állítjuk elő például az 5-[4-{2,6,6-trímetil-ciklohex-l -enü)-but-3-en-l inil]furánsavat és az 5-[4-(2.6,6-trimetil-ciklohex-l-enil)-but-3-en-linil]tiofén-2-karbonsavat. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű etinil-heteroaromás sav-származékok — a képletben A jelentése piridil-, furil- vagy tienil-csőport, és B jelentése karboxilcsoport vagy (1-^4 szénatomos )alkoxi-karbonil-csoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (11) képletű vegyületet egy (111) általános képletű vegyülettel — a képletben X jelentése halogénatom, előnyösen jódatom, A jelentése piridil-, furil- vagy tienil-csoport és B’jelentése (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport — reagáltatunk, Pd(PQ3)4 általános képletű vegyidet — a képletben Q jelentése fenilcsoport — vagy hasonló komplex jelenlétében, és kívánt esetben, a B helyén karboxil csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyület előállítására a kapott vegyületet hidrolizáljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az A helyén piridilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás a B helyén karboxilcsoportot vagy annak 1—4 szénatomos alkil-észterét tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás etil-6-[4-(2,6,6--trimetil-ciklohex-1 -enil)-but-3-en-l -inil]-nikotinát, vagy 6-[4-(2,6,6-trimetil-ciklohex-l -enil)-but-3-«n-l -inil]-nikotinsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az A helyén furil csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (l)általá-198.295 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
