198295. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etinil-heteroaromás savszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 szatilag hatásos koncentrációt képvisel. Szisztémás adagolás esetén 0,01—5 mg/kg/nap dózis várhatólag kifejti a kívánt gyógyászati hatást. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek retinsav-szerű aktivitását ismert módon határozzuk meg, a retinsav omitin-karboxilázra kifejtett hatásának mérésével. A retinsav és a sejtburjánzás csökkenése közötti összefüggést eredetileg Verma és Boutwell [Cancer Research 37, 2196—2201 (1977)] ismertette. A fenti irodalmi helyen leírták, hogy az omitin-dekarboxiláz (ODC) aktivitása megnövekedik a poliamin bioszintézist megelőzően. Másutt ismertették, hogy a poliamin szintézis fokozódása összefüggésbe hozható, vagy együtt jár a sejtburjánzással Következésképpen, ha az ODC-aktivitást gátoljuk, a sejtek túlburjánzását is szabályozhatjuk. Noha az ODC-aktivitás növekedésének okai nem ismeretesek, ismert, hogy a 12-O-tetradekanoil-forbol-13-acetát (TPA) ODC-aktivitást indukál. A retinsav gátolja az ODC-aktivitás indukálást TPA által. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szintén gátolják az ODC-aktivitás indukálását TPA által, amint azt a Cancer Res. 1662-1670 (1975) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint végzett vizsgálattal bizonyítottuk. Az (1) általános képletű vegyületek számos kémiai szintetikus eljárással előállíthatok. A. találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlaton ismertetett reakciólépések alkalmazásával hajthatjuk végre, az (1) általános képletű vegyületek meghatározott képviselőinek előállítására. A leírásban ismertetett egyedi reakciók szakemberek számára nyilvánvalóan általánosíthatók, és segítségükkel bármely (1) általános képletű vegyület előállítható. Az (1) általános képletű vegyületek általános előállítását az 1. reakcióvázlattal szemléltetjük. A reakcióvázlatban szereplő, halogénatommal szubsztituált heterociklusos észterekben a halogénatom bróm-, klór- vagy jódatom, előnyösen brómvagy jódatom lehet. A és B jelentése az (1) általános képlettel kapcsolatban fent megadott. Általában az acetilén-funkciót úgy alakítjuk ki, hogy az (1) képletű ketont erős bázissal és dialkil-klór-foszfáttal, majd ismét bázissal kezeljük. Ezután az acetilén-csoport nehézfémsóvá - cinksóvá — alakítása után az acetilén-funkciót egy aromás gyűrűhöz addícionálhatjuk. A cinksó bázikus jellege miatt a B csoport savas jellegét a lehető legkisebbre kell csökkenteni. A hozamok optimalizálására el kell végezni a savak, alkoholok, aldehidek és ketonok származékká alakítását. Abban az esetben, ha a -(CH2)n- képletű alkilláncot meg kell hosszabbítani az előző reakciólépés után, azt egy homologizálási reakcióval — például Arndt-Eistert-reakdóval — hajthatjuk végre. Az (1) képletű keton béta-jonon néven kapható a kereskedelmi forgalomban (gyártja: Aldrich Chemical Company). A ketoncsoportot alacsony hőmérsékleten, inert atmoszférában lítium-diizopropil-amiddal (LDA) vagy hasonló bázissal kezelve alakíthatjuk hármas kötéssé. A reakciót éter-típusú oldószerben - például tetrahidrofuránban, piránban vagy hasonló oldószerben — játszatjuk le. Közelebbről, a lítium-diizopropil-amidot in situ állítjuk elő oly módon, hogy diizopropil-amint vízmentes oldószerrel - például tetrahidrofuránnal — elegyítünk, majd az elegyet inert atmoszférában - 70 és —50 C közötti hőmérsékletre hűtjük. A fenti alacsony hőmérsékleten ezután ekvimoláris mennyiségű alkil-lítium-vegyületet — például n-butil-íítiumot adunk az elegyhez, megfelelő oldószerben, és a kapott elegyet megfelelő ideig keverve kialakítjuk a lítium-diizopropil-amidot (LDA-t). Az (1) képletű ketont legalább 10% moláris feleslegben oldjuk a reakcióhoz használt oldószerben, az oldatot az LDA-elegy hőmérsékletére hűtjük, és az utóbbi oldathoz adjuk. Az elegyet rövid ideig keverjük, majd az oldatot dialkil-klór-foszfáttal — előnyösen dietil-klór-foszfáttal — kezeljük, amelyet közelítőleg 20% moláris feleslegben alkalmazunk. A reakcióelegyet ezután fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük. Az így kapott oldatot ezután egy másik lítium-diizopropil-amid-oldathoz adjuk, amelyet in situ állítunk elő, inert atmoszférában (-78 °C-on), vízmentes oldószert használva. A reakcióelegyet ezután ismét szobahőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten hosszabb ideig előnyösen 10 20 órán keresztül, legelőnyösebben 15 órán keresztül keverjük. Az oldat pH-ját ezután savasra állítjuk, és a terméket szokásos módon elvá'asztjuk. A (3) képletű vegyületet a víz és oxigén teljes kizárása mellett állítjuk elő. Oldószerként vízmentes, éter-típusú oldószert, például dialkil-étert vagy ciklusos étert. így furánt vagy piránt, különösen tetrahidrofuránt alkalmazhatunk. Először a (2) képletű vegyület oldatát állítjuk elő inert atmoszférában — például argon- vagy nitrogénatmoszférában —, majd egy erős bázist — például n-butil-lítiumot — adunk az oldathoz, közelítőleg 10% mólfeleslegben. A reakciót alacsony hőmérsékleten — közel —10 és +10 °C közötti hőmérsékleten — kezdjük el lejátszatni, előnyösen 0 °C-on dolgozunk. A reakcióelegyet rövid ideig 30 perc és 2 óra közötti időn át — keverjük, majd közelítőleg 10% moláris feleslegben levő, a reakció oldószerében oldott, ömlesztett dnk-kloriddal kezeljük. A reakcióelegyet további 1—3 órán keresztül Keverjük a kiindulási hőmérsékleten, majd a hőmérsékletet szobahőmérséklet körüli értékre emeljük, 10-40 percen keresztül. A halogénatommal szubsztituált heterociklusos észtereket a megfelelő savakból állítjuk elő, a halogénatom klór-, bróm- vagy jódatom lehet. A fenti piridil-, furil-, és tienil-savak vagy kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy ismert eljárásokkal előállíthatók. Az észterezést úgy végezzük, hogy a megfelelő alkoholban oldott savat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, tionil-klorid jelenlétében, vagy a savat és az alkoholt didklohexil-karbodiimid és dimetil-amino-piridin jelenlétében reagáltatjuk egymással. Az észtert ismert módon nyerjük ki a reakdóelegyből, és tisztítjuk. Az észterezést egyéb, szokásosan használt eljárásokkal is elvégezhetjük. A (4) általános képletű vegyületek előállítására a halogénezett alkil-furanoátot vagy a halogénezett t ofén- vagy piridin-karbonsav megfelelő alkil-észterét vízmentes oldószerben oldjuk. Az észtert a (3) képletű kiindulási anyaghoz viszonyítva közelítőleg ekvimoláris mennyiségben használjuk. A kapott oldatot a reaktánsokhoz viszonyítva közelítőleg 5-10% moláris feleslegben lévő tetrakisz(trifenÜ-foszfÍn^palládiumnak a reakaó oldószerével készült szuszpenzió-198.295 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
