198295. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etinil-heteroaromás savszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás retinsav-szerű aktivitással rendelkező új vegyületek, valamint hatásanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről a találmány szerinti eljárás olyan új vegyületek előállítására vonatkozik, amelyekben a retinsav savas csoportot tartalmazó végéből három olefin-egység etinil-heteroaromás csoportot tartalmazó funkciós csoprottal van helyettesítve. A retinsav szerkezetének ilyen módosítása retinsav-szerű aktivitással rendelkező vegyületeket eredményez. Az 56 -123903. számú japán szabadalmi leírásban ismertetett nematocid hatású vegyületek a 2-)2-[(l,l-dimetil)-etil-dimetil-szdlil]-oxQ -etil-ö-[4-(2,6.6-trimetil-1 -dklohexén-1 -Ll)-3-butén-l -ini)]-l -ciklopentén-1 - -metanol származékai. A fenti vegyületben megtalálható a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 1-(2',6’,6'-trimetil-ciklohexil-l -enil)-but-1-én-3-in-maradéka. Azonban ezen a fragmensen kívül nincs semmi hasonlóság a fent idézett szabadalmi leírás és a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek között. A találmány szerinti eljárás az (1) általános képletű vegyületek — a képletben A jelentése piridil-, furil- vagy tienil-csoport, és B jelentése karboxilcsoport, vagy (14 szénatomos )alkoxi-karbonil-csoport — előállítására vonatkozik. A találmány tárgya továbbá eljárás a hatóanyagként (1) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A fenti gyógyászati készítmények dermatózisok — például faggyúmirigy-gyulladás, Darier-kór, pikkelysömör, bőrpikkelyesedés, ekcéma, atopiás dermatitisz és hámszöveti daganatok - kezelésére alkalmazhatók. A fenti vegyületek alkalmazhatók ezenkívül ízületi gyulladások és egyéb immunológiai rendellenességek — például lupus erythematosus — kezelésére, a sebgyógyulás elősegítésére és a száraz szem szindróma kezelésére. A fenti gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy egy (1) általános képletű vegyületet a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (11) képletű vegyületet egy (111) általános képletű vegyülettel — a képletben X jelentése halogénatom, előnyösen jódatom, A jelentése piridil-, furil- vagy tienil-csoport, és B’ jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-karbon- U-csoport — reagáltatunk, Pd(PQ3)4 — ahol Q jelentése fenil csoport — vagy egyéb hasonló komplex jelenlétében, és kívánt esetben a B helyén karboxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására a kapott vegyületet. hidrolizáljuk. Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében az etinilcsoport és a B csoport a piridingyűrűhöz 2-es, illetve 5-ös helyzetben kapcsolódik (a piridin-nomenklatúra szerinti 2-es és 5-ös helyzet a nikotinsav-nomenklatúra szerinti 6-os és 3-as helyzetnek felel meg), vagy a tioféngyűrűhöz az 5-ös, illetve 2-es helyzetben kapcsolódik. Legelőnyösebbek az alábbi vegyületek: 6-[4-(2,6,6-trimetil-dklohex-l -enil)-but-3-en-l -inil]-nikotinsav-etil-észter, 6-[4-(2,6,6-trimetil-dklohexiI-l-enil)-but-3-en-l-inil] nikotinsav, 5-[4-(2,6,6-trimetil-dklohex-l -enil)-but-3-en-l -inil]-tiof én -2 -kar bonsav-etil -észter és 5-[4-(2,6,6-trimetil-dklohex-l-enil)-but-3-en-l -inil]-ti )fén-2-karbonsav. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületeket szisztémásán vagy helyileg alkalmazhatjuk, a kezelendő betegségtől, a hely-spedfikus kezelés szükségességétől, az alkalmazandó hatóanyag mennyiségétől, és számos egyéb tényezőtől függően. Dermatózisok kezelésére általában előnyös, ha a hatóanyagot helyileg alkalmazzuk, noha bizonyos esetekben - például a súlyos dsztás faggyúmirigy-gyulladás esetén - orálisan is alkalmazhatjuk a szert A helyi kezelésre bármely szokásos, helyileg alkalmazható készítmény — így oldat, szuszpenzió, gél, kenőcs, vagy balzsam, vagy egyéb hasonló készítmény — használható. A fenti, helyileg alkalmazható készítményeket ismert módon — például a Remington's Pharmaceutical Sdence, 17. kiadás, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, U S A. irodalmi helyen ismertetett módon — állít? hatjuk elő. Helyi alkalmazásra a fenti vegyületeket per vagy spray, különösen aeroszol formájában is alkalmazhatjuk. Abban az esetben, ha szisztémásán kívánjuk alkalmazni az (1) általános képletű hatóanyagokat, a hatóanyagból például port, pirulát, tablettát vagy egyéb hasonló készítményt, vagy szirupot vagy elixírt készíthetünk orális alkalmazásra. Intravénás vagy intraperitoneális alkalmazásra a hatóanyagból injektálható oldatot vagy szuszpenziót készíthetünk. Bizonyos esetekben előnyös, ha a hatóanyagból kúpot formálunk, vagy nyújtott hatóanyagfelszabadulást biztosító, bőr alá helyezhető, vagy intramuszkuláris készítménnyé alakítjuk. A helyileg alkalmazható készítményekhez egyéb szereket is adhatunk, másodlagos célból, például a bőr szárazságának megszüntetésére vagy a fény elleni védelemre, vagy más gyógyszereket a dermatózisok kezelésére, a fertőzés elleni védelemre, az irritádó vagy gyulladás csökkentésére stb. A találmány szerinti eljárással előállított legalább egy hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyászati készítmény alkalmas minden olyan dermatózis vagy egyéb betegség kezelésére, amely ismert módón vagy feltehetőleg érzékeny a retinsav-szerű vegyületekkel végzett kezelésre. Hatásos mennyiség alatt a hatóanyag azon koncentrádóját értjük, amely az adott tünetet csökkenti, vagy megakadályozza annak súlyosbodását. Bizonyos esetekben a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot profilaktikusart is alkalmazhatjuk, hogy egy bizonyos tünet fellépését megakadályozzuk. Az adott gyógyászati koncentrádó esetenként változik, bizonyos esetekben a betegség tüneteinek súlyosságától és a kezelendő alany kezeléssel szembeni fogékonyságától is függ. Ennek megfelelően a gyógyászati koncentrádót szokásos kísérletes úton kell meghatározni, a kezelés helyén és időpontjában. Várhatólag faggyúmirigy-gyulladás vagy egyéb hasonló dermatózis esetén egy milliliterenként 0,01- —1,0 mg hatóanyagot tartalmazó készítmény gyógy á-198.295 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
