198294. lajstromszámú szabadalom • Eljárás buténsav-amidok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 kétszer 15 ml 1 n sósav-oldattal, 15 ml vízzel, kétszer 15 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát oldattal és végül 15 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradék olajat dietil-éter segítségével kristályosítjuk. Kitermelés: 3,10 g (50%) cím szerinti vegyidet. Op.: 112-114 °C. FlpmnnnHTÍí1 számított: C: 58,16, H: 5,20, N: 4.52, d: 11,44%, talált. C: 58,05, H: 5,35, N: 4,69, Cl: 11,10%. Kiindulási anyag előállítása 4-(4-klór-fend)4-oxo-2(E)-but énsav 100 ml klór-benzolban 17,0 g (0,172 mól)maleinsavanhidridet oldunk, majd öt egyenlő részletben hozzáadunk 50,45 g (0,378 mólj vízmentes alumínium-kloridot. A szuszpenziót 80 °C-on 8 órán át melegítjük. Ezután 200 g jég és 25 ml cc. sósav-oldat elegyére öntjük a reakdóelegyet és a komplex elbontása után a végterméket négyszer 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 50 ml vízzel extraháljuk, majd celit-rétegen szűrjük, azután az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot toluolból kristályosítjuk. Kitermelés: 21,70 g (60%) cím szerinti vegyidet. Op.: 159-161 °C. Elemanalízis számított: C. 57,03, H: 3,34, Cl: 16,83%, talált. C: 56,97, H: 3,45,0: 16,55%. 11. példa N-[4-(4-metoxi-fenü)4-oxo-2-(Z)-butenoil]-(S)-alanin-etil észter 4,12 g (20 mmól) 4-(4-metoxi-fenü)4-oxo-2(7)-buténsavat 50 ml absz. diklórmetánban oldunk, majd hozzáadunk 3,07 g (20 mmól) S-alanin-etilészter-hidrogénkloridot. Az oldatot 0 C-ra hűtjük, 2,02 g (20 mmól) N-metil-morfolin hozzáadása után a reakdóelegyhez csepegtetjük 4,12 g (20 mmól) N,N-didklohexil-karbodiinád 20 ml absz. diklór-metánnal készült oldatát. A reakdóelegyet két órán át 0 °C- on keverjük. A kivált didklohexil-karbamidot szűrjük, a szűrletet kétszer 20 ml 1 n sósav-oldattal, 20 rrd vízzel, kétszer 20 ml telített vizes nátrium-karbonát oldattal és végül 20 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradék olajat dietil-éter és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. Kitermelés: 3,12 g (52%) cím szerinti vegyidet. Op.: 74-75 °C. [a]|j = -58,6° (c= 1, metanol). 12. példa N-[4-(4-metoxi-fenil)4-oxo-2(Z)-butenoü]-(S)-alan in-e til és zte r 1,0 g (3,2 mmól) 4-(4-metoxi-fenü)-4-oxo-2(E)-butenofl-(S)-alanin-etilésztert 100 ml acetonban oldunk és UV-fénnyel történő besugárzás közben az oldatot 3 órán kerestzül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk és a maradékot dietiléter és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. Kitermelés: 0,82 g (82%) cím szerinti vegyidet. Op.: 74-76 °C. [a]Q= 58,6° (c= 1, metanol). 13. példa N-[4-(4-acetamido-fenil)4-oxo-2(E)-butenoil]-(S)-alanin-e til észter 2,33 g (0,01 mól) 4-(4-acetamido-fend)4-oxo-2(E)-buténsavat és 1,53 g (0,01 mól) (S)-alanin-etilészter hidrogénkloridot oldunk 30 ml vízmentes diklórmetán és 10 ml dimetilformamid elegyében. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 1,01 g (0,01 mól) N-metil-morfolin-t és 0 °C-on 2,06 g (0,01 mól) N,N-didklohexil-karbodiimid 10 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatát csepejgetjük az elegyehez. A reakdóelegyet 1,5 órán át 0 c-on, majd egy órát szobahőmérsékleten keverjük. A kivált didklohexd-karbamidot szűrjük, a szűrletet lepároljuk. A maradékot 30 ml diklórmetánban oldjuk majd kétszer 15 ml 1 n sósav oldattal, 15 ml vízzel, kétszer 15 ml telített nátrium-karbonát oldattal, végül 15 ml telített nátrium-klorid oldattal extraháljuk, majd izzított magnéziumszulfáton szárítjuk. Kitermelés: 1,72 g (52%) cím szerinti vegyidet. Op : 114-115 °C. [a]p°= —30,1° (o 1, dimetilformamid). A laindulási anyagként használt 4-(4-acetamido-ferul)4-oxo-2(E)-but énsavat az alábbi szakirodalom alapján állítjuk elő: Papa et al. J. Am. Chem. Soc., 70, 3356-60(1948). 14. példa N-[ 4-fe n U 4-o xo-2 ( E)-b ute noil ]-(S)-fenüalanin-me til észter 2,64 g (0,015 mól) 4-fend4-oxo-2(E)-buténsavat oldunk 35 ml vízmentes diklórmetánban, majd hozzáadunk 3,23 g (0,015 mól) (S)-fendalanin-metilészter hidrogénkloridot. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 1,51 g (0.015 mól) N-metil-morfolin-t, majd 3,1 g (0,015 mól) didklohexil-karbodiimidet csepegtetünk az elegyhez. Az oldatot két órán keresztül 0 °C-on, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet 20 ml 1 n sósav-oldattal, 20 ml vízzel, kétszer 20 ml telített nátrium-karbonát oldattal, végül 20 ml telített nátriumklorid oldattal extraháljuk. Izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk. A maradékot diklóretán-diizopropiléterből kristályosítjuk. Kitermelés: 2,4 g (48%) cím szerinti vegyidet. Op.: 113-115 °C. [a]p0= —25° (c=l, metanol). 15. példa N-[4-fend4-oxo-2(E)-butenoil]-(R)-fenilalanin-me til észter Az előállítás módja egyezik a 14. példában leírtakkal, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként iR)-fenil-alanin-metUészter-hidrogénkloridot alkal-198.294 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
