198294. lajstromszámú szabadalom • Eljárás buténsav-amidok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 198 294 mázunk. A termék fizikai állandói egyeznek a 14 példában leírt értékekkel, eltérés: [a]^0 = +25® (c= 1, metanol). 16. példa N-[4 -fenil 4 -oxo-2(E)-b utenoil]-(S)■szerin-etil észter 7,004 g (0,04 mól) 4-fenil4-oxo-2(E)-buténsavat és 7,46 g (0,04 mól) (S)-szerint-etilészter hidrokloridot feloldunk 60 ml vízmentes diklórmetánban Az oldatot 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 4,4 g (0,04 mól) N-metil-morfolin-t. Néhány perc után 9 g (0,04 mól) N,N-didklohexil-karbodiimid 40 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatát csepegtetjük az elegyhez. Az elegyet 2 órán keresztül O^C-on, majd egy órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A kivált N,N-diöklohexil-karbamidot szűrjük, és a szűrletet kétszer 20 ml 1 n sósav oldattal, egyszer 20 ml vízzel, majd kétszer 20 ml telített nátrium-karbonát - -oldattal és egyszer 20 ml telített nátrium-kloríd oldattal ejctraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, lepároljuk. A maradékot diklórmetán és hexán 1 :í arányú elegyéből kristályosítjuk. Kitermelés: 4,87 g (42%) cím szerinti vegyület. Op.: 102-106 °C [«1d = ~9° (c= 2, metanol). 17. példa N-[4 -feni! 4 -oxo-2(E)-butenoil] -(S)-triptofán-metü észter 3,52 g (0,02 mól) 4-fenil4-oxo-2(E)-buténsavat oldunk 40 ml etilacetátban. Hozzámérünk 2,02 g (0,02 mól) trietüamint. Az oldatot -10 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 2,73 g (0,02 mól) klórhangyasav-butilésztert csepegtetünk az oldatba. Tíz perc után hozzáadunk a szuszpenzióhoz 5,0 g (0,02 mól) (S)-triptofán-metilészter hidroklorid 25 ml dimetilformamidban készített oldatát, majd ismételten, 2,02 g (0,02 mól) trietilamin-t. Az elegyet -10 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten két órán át keverjük. Ezután a kivált trietilamin hidrokloridot szűrjük, a szűrletet 100 ml vízre öntjük és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 0,1 n sósav-oldattal, vízzel, majd telített nátriumklorid oldattal extraháljuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, lepároljuk. A maradékot dietiléterből kristályosítjuk. Kitermelés: 4,1 g dm szerinti vegyület. Op.: 133- 135 °C. [a||j= —19° (c= 2, metanol). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 10 15 20 25 30 35 40 45 1. Eljárás E és/vagy Z konfigurádójú (1) általános képle tű 4-(szubsztituált-fenil)4-oxo-butenoil-amldok előállítására - ahol az (1) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkil- vagy 1-4 szénatomszámú alkoxivagy 2-5 szénatomos alkanoil-amino-csoport, RÍ jelentése 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil én csoport, mely adott esetben fenil-, hidroxil-, az alkil-részben 1- 3 szénatomos alkil-tio-, fenil-(1-4 szénatomos alkil-tio)- vagy indolilcsoprottal szubsztituált, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (11) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját — mely képletben RÍ jelentése a tárgyi körben megadottal egyezik, R2' pedig 1-^4 szénatomos alkil cső portot jelent - egy (111) általános képletű helyettesített buténsawal — mely képletben R jelen’ése a tárgyi körben megadottal egyezik — vagy karboxilcsoporton aktivált származékával reagáltat-. juk, najd kívánt esetben az R2 helyén jelenlévő 1—4 szénatomos alkil-csoportot eltávolítjuk és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeknek a kettős kötésük által meghatározott konfigurációját UV-fénnyel történő besugárzással megváltoztatjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű hely ettesített buténsavat — mely képletben R jelentése a tárgyi körben megadottal egyezik — egy karbodiimidlel, előnyösen didklohexil-karbodiimiddel aktivált formában alkalmazzuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű helyettesített buténsav - mely képletben R jelentése a tárgyi körben megadottal egyezik — képzett észter, savhalogenid vagy savanhidrid származékát használjuk aktivált származékként. 4 Eljárás hatóanyagként az (I) általános képletű vegy életeket - ahol az (1) általános képletben R, RÍ és R2 jelentése az 1. igénypontban megadottal egyező - tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénj pont szerint előállított hatóanyagot a gyógyászati készítmények előállításánál használt vivőés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 1 db rajz Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Hlmer Zoltán o.v. ■ KÓDEX 6
