198294. lajstromszámú szabadalom • Eljárás buténsav-amidok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 Találmány tárgya eljárás E és/vagy Z konfigurációjú új' (I) általános képletű 4-(szubsztituált-fenil)4- -oxo-butenoil-amidok előállítására — ahol az (1) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy halogénatommal vagy 1-4 szénatomszámú alkil- vagy 1-4 szénatomszámú alkoxi- vagy 2- 5 szénatomos alkanoil-amino-csoport, RÍ jelentése 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil én cső port, mely adott esetben fenil-, hidroxil- az alkil-részben 1—3 szénatomos alkil-tio-, fenil-(l 4 szénatomos alkil-tio)- vagy indolilcsoporttal szubsztituált, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport. Az (1) általános képletű vegyületekben lévő kettős kötés két geometriai izomert tesz lehetővé, így az (1) általános képletű vegyületek E vagy Z izomer formájában létezhetnek. Amennyiben az (1) általános képletű vegyületek aminosav-komponense kiralitáscentrummal rendelkezik, akkor az (1) általános képlet bármelyik enantiomert, illetve az enantiomerek tetszőleges arányú keverékét jelentheti. Amennyiben az (1) általános képletben R2 jelentése hidrogénatom, akkor az (1) általános képletű vegyiiletekből gyógyászati szempontból felhasználható sókat képezhetünk. Az (1) általános képletű vegyületek hatékony citoprotektív anyagok. A találmány szerinti vegyületekhez hatásterület és szerkezet szempontjából közelálló vegyületeket ismertet a 2.096.999. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás. A fenti szabadalomban igényelt vegyületek közül a 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)4-oxo-buténsav az egyik leghatásosabb vegyület, amely a 3,4,5-trimetoxi-acetofenon és glioxilsav aldol-reakciójával kapott aldol-addukt dehidratálásával állítanak elő. Az aldol-reakdó 28%-os termeléssel, a dehidratálási lépés 71%-os termeléssel megy végbe, így az össztermelés 20%-os. Célul tűztük ki azt, hogy olyan új, gyógyhatású vegyületeket fejlesszünk ki, melyek egyszerű, kereskedelemből is beszerezhető kiindulási anyagokból jó termeléssel állíthatók elő. A találmány tárgya tehát eljárás E és/vagy Z konfigurádójú uj (1) általános képletű vegyületek előállítására —mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkil- vagy 1-4 szénatomszámú alkoxi- vagy 2—5 szénatomos alkanoil-amino-csoport, RÍ jelentése 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, mely adott esetben fenil-, hidroxil-, alkil-részben 1-3 szénatomos alkil-tio-, fenil - -(1-4 szénatomos alkil-tio)- vagy indolilcsoporttal szubsztituált, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport - oly módon, hogy egy (11) általános képletű vegyületet vagy savaddídós sóját — mely képletben RÍ jelentése a fentiekben megadottal egyezik, R2, pedig 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - egy (111) általános képletű helyettesített buténsawal — mely képletben R jelentése a fentiekben megadottal egyezik - vagy karboxilcsoporton aktivált származékával reagáltatunk, majd kívánt esetben az R2 helyén jelenlévő 1—4 szénatomos alkil csoportot önmagában ismert módon eltávolítjuk és/vagy kívánt esetben az (1) általános képletű vegy öleteknek a kettős kötésük által meghatározott konfigurádóját UV-fénnyel történő besugárzással meg' ált ózta tjük. Amennyiben R2 jelentése hidrogénatom, akkor az (1) általános képletű vegyiiletekből gyógyszerkészítésre alkalmas szerves, vagy szervetlen bázisokkal sót képezhetünk. A kiindulási vegyületeket vagy a kereskedelemből szerezzük be vagy szakirodalmi leírások alapján állítjuk elő. Így például az (E}4-fenil4-oxo-2-buténsav előállítását az Org. Synth. Coll. Vol. 3, 109 (1955) dkk ismerteti, az (E)4-(4-metil-fenil)4-oxo-2-buténsavat a Pech man, Bér. 15, 888 (1982) dkkben leírtak alapján, az (E)4-(4-metil-fenil)4-oxo-2-buténsavat pedig a Papa et. al: J. Am. Chem. Soc., 70, 3356 (1948) cikkben leírtak alapján készíthetjük el. A (II) által inos képletű aminosav-észtereket az alábbi mű alapján állíthatjuk elő: Houben-Weyl: 15/1,316—340. G. Thieme Verlag, Stuttgart (1974). Kísérleteink során azt találtuk, hogy a kiindulási vegy iletek reakciója átlagos körülmények között 40- "’091-os kitermeléssel megy végbe. A találmányunk szerinti eljárásban egy (111) általános képletű helyettesített buténsavat vagy karboxilcsoportján aktivált származékát, amely a kettős kötés geometriája alapján E vagy- Z konfigurádójú lehet, egy (II) általános képletű aminosav-származékkal reagáltatunk iners szerves oldószerben. A (111) általános képletű vegyület aktivált származéka a (111) ál tál rin os képletű vegyület ismert módon képzett észter, savhalogenid vagy savanhidrid származéka vagy egy aktiváló reagenssel képzett származéka lehet Aktiváló reagensként előnyösen egy karbodiimidet, például didklohexil-karbodiimidet használunk Diciklohexü-karbodiimid alkalmazása esetén iners oldószerként előnyösen vízmentes diklór-metánt al kai nazunk és a reakdót 0—20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Aktiváló reagensként alkalmazhatunk difenilfoszfinsav-kloridot is, ilyenkor iners szerves oldószerként előnyösen etilacetátot használunk és a reakdót -10 °C hőmérsékleten, a szakirodalomban leírt módon vezetjük le (Houben-Weyl E5, 949 (1985)), vagyis a keletkező sósav megkötésére sztöchiometrikus mennyiségű bázist, előnyösen trietil-amint, vagy N-metil-morfolint adunk a reakdóelegyhez. K vánt esetben az (1) általános képletű vegyületek E vagy Z konfigurádójú izomerjei egymásba átalakíthatok, például UV-fény segítségével iners szerves oldószf rben. Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyeknél R2 jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy a kérdéses karboxilcsoporthoz kapcsolódó 1-4 szénatomos alkil-csoportot önmagában ismert módon, például trifluor-ecetsav segítségével, eltávolítjuk. Farmakológiái vizsgálatok során azt találtuk, hogy a 4-fenil4-oxo-2(E)-butenoil-/3-alanin-etilészter és rokon szerkezetű vegyületek dtoprotektív hatásúak. A vizsgálatok során A. Robert módszerét alkalmaztuk (Gastroenterology, 77, 761—767 (1979)), amikoris éheztetett patkányoknak tömény sósav-oldatot tartalmazd absz. etanolt adtunk, amely rövid időn belül a gyomor mirigyes részén hosszanti bevérzéseket 198.294 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
