198294. lajstromszámú szabadalom • Eljárás buténsav-amidok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 okoz. A dtoprotektív anyagok ezt a károsító hatást kivédik. A találmány szerinti anyagok ED50 értéke 1 - 3 mg/kg per os (például az 1. példa szerinti vegyület EDS0 értéke 1,5 mg/kg per os, a 3. példa szerintié 2,7 mg/kg per os, a 8. példa szerintié 1,5 mg/kg per os), ugyanakkor az anyagok toxidtási értékei igen kedvezőek, ugyanis egyszeri 1000 mg/kg per os dózisban nem okoznak toxikus tüneteket. A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa N-[4-fenil4-oxo-2(E)-butenoil]-/3-alnin-etil észter 50 ml absz. diklór-metánban 3,0 g (17 mmól) 4 fenil4-oxo-2(E)-buténsavat és 2,61 g (17 mmól) 0-alanin-etilészter hidrogénkloridot szuszpendálunk. Lehűtjük 0 °C-ra, hozzáadunk 1,72 g (17 mmól) N-metil-mórfolint és 5 perces keverés után 3,50 g (17 mmól) N,N-diciklohexil-karbodiimidet adunk a reakdóelegyhez. A heterogén rendszert fél órán át 0 C-on, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált didklohexil-karbamidot szűrjük és az oldatot kétszer 15 ml 1 n sósav-oldattal, egyszer 15 ml vízzel, majd kétszer 15 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát oldattal, végül 15 ml vízzel extraháljuk. Ezután a szerves fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. Kitermelés: 2,20 g (47%) cím szerinti vegyület Op: 69-70 °C. 2. példa N-[4-fenil-4-oxo-2(E)-butenoil]-7-amino-vajsav-etil-észter 3,0 g (17 mmól) E-4-fenil-4-oxo-2-buténsavat és 2,85 g (17 mmól) 7-amino-vajsav-etil észter-hidrogénkloridot 50 ml diklór-metánban szuszpendálunk. A szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 1,72 g (17 mmól) N-metil-morfolint és 5 perces keverés után 3,50 g (17 mmól) N.N-didklohexil-karbodiimid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát adagoljuk a rendszerbe. Az elegyet fél órán át 0 °C-on, majd egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor a kivált didklohexil-karbamidot szűrjük, és a szűrletet kétszer 15 ml In sósav-oldattal, 15 ml vízzel, majd kétszer 15 ml vizes nátrium-karbonát oldattal és végül 15 ml vízzel extraháljuk. Ezután a szerves fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot dietil-óterből kristályosítjuk. Kitermelés: 2,05 g (42%) cím szerinti vegyület. Op.: 56-57 °C. Elemanalízis: számított: C: 66,42, H: 6,62, N: 4,84%, talált: C: 66,56, H: 6,75, N: 5,04%. 3. példa N-[4 -fenil 4 -oxo-2(E)-b utenoií] -(S)-alanin-etil észter 3.52 g (20 mmól) (E)4-fenil 4-oxo-2-but énsavat oldunk 50 ml diklór-metánban és hozzáadunk 3,07 g (20 mmól) (S)-alanin-etilészter-hidrogénkloridot. A szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 2,02 g (20 mmól) N-metil-morfolint és 5 perces kevertetés után az oldathoz csepegtetjük 4,12 g (20 mmól) N-N-didklohexil-karbodiimid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet fél órán át 0 °C-on, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált diciklohexil -karbamidot szűrjük, a szűrletet kétszer 15 ml 1 n sósav-oldattal, kétszer 15 ml vízzel, majd kétszer 15 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát oldattal és végül 15 ml vízzel extraháljuk. Ezután a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. Kitermelés: 2,20 g (40%) cím szerinti vegyület. Op.: 84-85 °C. [ot]q5= -49,9° (c= 2, metanol) Elemanalízis: számított: C: 65,44, H: 6,22, N: 5,08%, talált: C: 65,39, H: 6,50, N: 5,10%. 4. példa N-(4-fenil4-oxo-2(E)-butenoil]-(S)-alanin 2,0 g (11,3 mmól) (E)4-fenil4-oxo-2-buténsavat oldunk 20 ml vízmentes diklór-metánban, hozzáadunk 1,64 g (11,3 mmól) (S)-alanin-terc.-butilésztert és az oldatot 0 °C-ra hűtjük le. Ezután 2,34 g (11,3 mmól) N,N-didklohexiI-karbodiimid 10 ml absz. diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegybe. Fél órán át 0 °C-on, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. A kivált didklohexil-karbamidot szűrjük, és a szűrletet kétszer 15 ml 1 n sósav-oldattal, 15 ml vízzel, majd kétszer 15 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal és végül 15 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A kapott olajat oldjuk 20 ml diklór-metánban és 20 ml trifluor-ecetsavat adagolunk az oldathoz hűtés közben, majd az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni (kb. 2 óra). Ezután az oldószert lepároljuk és a maradék olajat etil-acetát segítségével kristályosítjuk. Kitermelés: 1,30 g (47%) cím szerinti vegyület. Op.: 165-167 °C. [a]|j = —32° (c= 2, metanol). 5. példa N-[4-fenil4-oxo-2(E)-butenoil]-(S)-metionin-metil észter 3.52 g (20 mmól) (E)4-fenil4-oxo-2-buténsavat 40 ml vízmentes diklór-metánban oldunk és hozzáadagolunk 3,99 g (20 mmól) (S)-metionin-metilészter-hidrogénkloridot. Az oldatot 0 6C-ra hűtjük le és becsepegtetünk 2,02 g (20 mmól) N-metil-morfolint, majd 4,12 g (20 mmól) N,N-didklohexil-karbodiimidet 15 ml diklór-metánnal készített oldatában. Az 198.294 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
