198293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált piperazinil-1,4-naftalin-dion származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új (szubsztituált piperazinif)-naftalin-l ,4-dion-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó, asztmaellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására. A 71.19415. számú francia szabadalmi leírásban ismertetettek bizonyos piperazino-alkil- vagy alkilén-5-indán-származékokat és azok trankvilláns hatását. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az indángyűrű helyett naftalingyűrűt tartalmaznak, és gyógyászati hatásuk is ?ltérő, mivel asztmaellenes hatással rendelkeznek. Azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, jelentése klóratom, R2 jelentése hidrogénatom R3 és R4 jelentése etiléncsoport és R5 jelentése hidrogénatom, benzilcsoport vagy acetil csoport, Shikishina R.P. és munkatársai ismertették [Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. 1985(10), 2332-7]. A találmány szerinti eljárás tehát az (1) általános képletű vegyületek — a képletben R, jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy acetil-amino-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt etiléncsoportot képeznek, R5 jelentése hidrogénatom, formilcsoport, acetilcsoport, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, N,N-di(l- 3 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoport, fenilcsoport, benzilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, 2-pirimidinil-csoport, 2-halogén-benzoil-csoport, orto-, méta- vagy para-helyzetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, orto-, méta- vagy para-helyzetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenil-karbamoil-csoport, vagy (a), (b), (c), (d), (f), (g), (h), (i), (j), (k), 0) vagy (m) képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R* jelentése együtt etíléncsoport, és R5 jelentése hidrogénatom, acetilcsoport vagy benzilcsoport, akkor R, jelentése ldóratomtól eltérő, és gyógyászatiig elfogadható savaddídós sóik előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények melegvérű állatok esetén asztma, allergiás betegségek és gyulladások kezelésére használhatók. A találmány szerinti eljárás értelmében az (1) általános képletű vegyületeket az alábbi módokon állíthatjuk elő. Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárás során az (1) képletű 2,3-diklór-naftokinont egy (2) általános képletű aminnal - a képletben R2, R3, R4 és Rj jelentése a fent megadott — reagáltatjuk, vízmentes etanolban, visszafolyató hűtő alatt néhány órán át forralva. A reakció termékeként az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (3) általános képletű 3-klór-naftalin-l,4-dlon-származékokat kapjuk. A 2. reakdóvázlat szerinti eljárás során a (4) képletű 2-(acetil-amino>3-klór-l,4-naftokinont az 1. reakdóvázlat szerinti eljárással kapcsolatban ismertetett körülmények között egy (2) általános képletű aminnal reagáltatva az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (5) általános képletű 3- -acetil-amino-naftalin-1,4-dion-származékokat kapjuk. A 3. reakdóvázlat szerinti eljárás során egy (6) általános képletű 3-klór-2-szubsztituált-naftalin-l ,4-diont - a képletben R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott — reagáltatunk egy (7) általános képletű fenü-izodanáttal - a képletben X jelentése halogénatom vagy trifluor-metil-csoport - szerves oldószerben, példáid kloroformban vagy éterben, néhány órán keresztül, a reakdó termékeként az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (8) általános képletű 3-klór-piperazin-l -karboxamid-származékokat kapjuk. A 4. reakdóvázlat szerinti eljárás során egy (6) általános képletű 3-klór-2szubsztituált-naftalin-l ,4- -di on-származékot - a képletben R2, R3 és R* jelentése a fent megadott — egy (9) általános képletű karbonil-kloriddal — a képletben Y jelentése 1—4 szénatomos alkoxi csoport, dimetil-amino-csoport vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport — reagáltatunk tetrahidrofuránban, a reakdó termékeként az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (10) általános képletű 3-klór-naftalin-l ,4- -dion-karbonsav-származékokat kapjuk. Az 5. reakdóvázlat szerinti eljárás során a (11) képletű 2,3-epoxi-2-metil-l,4-naftokinont reagáltatjuk egy (2) általános képletű aminnal — a képletben R2, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott -, vízmentes etanolban néhány órán át melegítve, a reakdó termékeként az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (12) általános képletű vegyületeket kapjuk. A 3-hidroxi-analógokat az 5. reakdóvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő, a 2,3-epoxi-2,3-dihidro-l,4- -naftokinon szubsztituálásával. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek nagy antiasztmatikus és antiallergiás aktivitását az alábbiakban ismertetjük. Az allergiás asztma hörgőgörcse mediátoranyagok felszabadulásának következtében alakul ki, ilyenek például a hízósejtekből származó lassan reagáló anyagok és a hisztamin. A mediátorok felszabadulásának szerepét az asztmatikus roham kialakulásában részletesen ismertették [Kaliner M. és Austen K. F.: Bronchial Asthma Mechanisms and Therapeutics, szerkesztő: E. B. Weiss, Little, Brown and Company, Boston, 163. oldal (1976), Lichtenstein L. M.: Asthmaphysiology, Immunopharmacology and Treatment, Second International Symposium, szerkesztő: L. M. Lichtenstein és K. F. Austen, Academic Press, New York, 51. oldal (1979), és Bell S. C. és munkatársai: Annual Reports in Mediánál Chemistry 14, 51, szerkesztő H. J. Hess, Academic Press, New York (1979)]. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket Lichtenstein L. M. és Osier A. G. [J. Exp. Med. 120, 507-530 (1964)] módszere szerint vizsgáltuk, amellyel megállapítható a vegyületek mediátor (hisztamin) felszabadulást gátló képessége, imrfiunológiailag stimulált humán bazofil sejtekből. A vizsgálatot az alábbi reagensekkel végezzük: 10-szeres töménységű tris-puffer 140,3 g nátrium-kloridot, 7,45 g kálium-kloridot és 74,5 g Trizma-Tris készítményt (Sigma Chemical Company, reagens-minőség, pH 7,6 25 C-on) vízben 198.293 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
