198217. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás szteroid-észterek előállítására
7 HU 198217 B 8 időt kell biztosítani, hogy a reakció teljesen vógbemehessen. Szobahőmérsékleten rendszerint tiz óránál rövidebb reakcióidő elegendő ehhez. A reagensek mólaránya Az észterképző komponenseket - nevezetesen a szteroidalkoholt és a karbonsavat- általában megközelítőleg azonos mólarányban alkalmazzuk. Ez nem azt jelenti, hogy a reagáló anyagok egyikének a fölöslege bármiféle káros hatást gyakorolna magára a reakcióra, csupán a kitermelés és ezáltal az előállítási folyamat gazdaságossága romlik, és az el hem reagált kiindulási anyagokkal kapcsolatos szokásos problémák merülnek fel. A karbodiimid-vegyületet a reagens karbonsavhoz viszonyítva általában csekély moláris feleslegben alkalmazzuk. Az el nem reagált karbodiimidet, ha szükséges, a reakció utón elbonthatjuk valamely kisszénatomszámú alkánkarbonsav, például ecetsav hozzáadásával. A reakcióelegy feldolgozásának módszere A kívánt terméket tartalmazó reakcióelegyet közönséges, a szakember előtt ismert eljárások segitségével dolgozzuk fel. A jelen találmányi leírásban alkalmazott .kis-szénatomszámú * vagy .rővidszénatomszámú’ kifejezés azt jelenti, hogy a szóbanforgó csoport 1-4 szénatomot tartalmaz. Következésképpen a kisszénatomszámú alkil- illetve alkanoilcsoportok a találmány szerinti eljárásban a következők lehetnek: met.il-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekbutil-, terc-butil-, formil-, acetil-, propánod-, butanoil- és izobutanoilcsoportok. Az alábbiakban példákkal mutatjuk be a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy az oltalmi kört ezekre korlátoznánk; mindazonáltal a példákban megnevezett kiindulási anyagok és a kapott észterek a találmány célkitűzései szempontjából kiemelt fontossággal bírnak. 1. példa A 4 180 504 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 3. és 5. példájának mindenben megfelelően - az ott leírt mennyiségű kiindulási anyagokat alkalmazva- járunk el. Diciklohexil-karbodiimid hozzáadása után a reakcióelegy mindkét esetben sárgás színűvé kezd válni, és néhány órai állás után szobahőmérsékleten a reakcióelegyek színé mindkét esetben mély vörösesbarnára változik. Izopropanolból való átkristályosítás után, 80%-os kitermeléssel kapjuk a prednimusztint, krémszínű, 164-165 °C olvadáspontú kristályok alakjában. Izopropanolból végzett, aktív szenes vagy szilikagéllel történő szintelenitést követő ismételt ótkrÍ6tályositós eredményeként a két kísérletben kapott prednimusztin színe gyakorlatilag nem változik, míg a kitermelés 85%-ra nő. Amennyiben a prednimusztint az említett 3. példa szerint állítjuk elő, de a sarzsnagyságot százszorosára növeljük, a végtermék elszíneződése jelentős mértékben fokozódik, olvadáspontja 162-164 °C-ra csökken. Többszöri átkristályositás után, a szitelenitéshez szilikagélt használva, krémszínű kristályokat kapunk. Olvadáspontja: 164-165 °C. Az Anadut® márkanéven ismert szteroidot - kémiailag 17ß-[3-(4-hexiloxi-fenil)-propanoil-oxi]-ösztr-4-én-3-ont - sórgaszinű termékként kapjuk, 85%-os kitermeléssel, metanol/víz elegyből történő átkristályositás után. Olvadáspontja 50-52 °C. Ennél ugyanúgy, mint az előzőekben, a további - aktívszén vagy szilikagél jelenlétében végzett - étkristályosítások is meddőnek bizonyultak a sárga szín eltávolításéra. Diklór-metán vagy etil-acetát alkalmazása segédoldószerként és a piridin mennyiségének a 19-nortesztoszteronhoz viszonyítva 0,3 mólarányúra való csökkentése csak azt eredményezi, hogy a szteroidnak kevesebb mint az 50%-a észtereződik csupán (a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint), még 8 napos reakcióidő után is. Az idézett amerikai szabadalmi leírás 3. és 5. példájában ismertetettekkel azonos reakciókörülmények között, ám a piridiht ugyanolyan mennyiségű 3- vagy 4-metil-piridinnel helyettesitve, ugyancsak vörösesbarna színű reakcióelegyeket nyertünk, és a kapott termékek szine úgyszintén megegyezett a piridin oldószerként történt alkalmazásával kapott reakciótermékek színével. Piridint használva oldószerként, de a p-toluol-szulfonsavat (a továbbiakban pTSA) ekvivalens menynyiségű perklórsavval, kénsavval, illetve sósavval váltva fel, a termék szine mit sem változik. Midőn a pTSA-nak a 3. illetve 5. példában megadott mennyiségeit az egytizedére csökkentettük, mind a reakcióelegyek, mind a végtermékek színe változatlan maradt. Végül az említett amerikai szabadalmi leírás mindkét példáját megismételtük úgy, hogy egyáltalán nem adtunk pTSA-t a reakcióelegyhez. Ekkor a reakcióelegyek és a végtermékek nem mutattak elszinezödést. Másrészt azonban, mindkét termékként kapott észter nagymennyiségű szennyezést tartalmazott N-acil-karbamidok és az elreagálatlan karbonsav formájában, ami alacsony hozamokat, illetőleg a termékek olvadáspontjának csökkenését eredményezte. Még többszöri átkristályositás után sem lehetett ezeket a szennyeződéseket eltávolítani. 2. példa A korábban említett amerikai szabadalmi leírás 1. és 2. példáit is megismételtük hexanolt és fenolt alkalmazva hidroxicsoportot tartalmazó reakciópartnerként. A reakcióele-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
