198217. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás szteroid-észterek előállítására
9 HU 198217 B 10 gyek színtelenek voltak, a végtermékek úgyszintén. Ugyanezeket az eredményeket kaptuk e kísérletek sorén akkor is, amikor a pTSA mennyiségét a K. Holmberg és munkatársainak az Acta Chem. Scand. B 33 (1979) 410-ben kézölt cikkének megfelelően megnöveltük. 3. példa Az idézett amerikai szabadalmi leírás 8. példájában szereplő vegyületeket is előállítottuk az ott leirtak szerint (vö. a 3. példa módszerével). Egy kivételével valamennyi reakcióelegy szine vörösesbarna lett néhány óra leforgása alatt. Az egyetlen, amelyik nem szinezódött el, dietil-sztilbösztrolt és propionsavat tartalmazott. Az összes többinek a feldolgozása erősen elszinezödőtt végtermékekhez vezetett, a várt olvadáspont-értékekkel. 4. példa Anadui®-t (lásd az 1. példát) állítottunk elő a B. Neises és munkatársai idézett közleményében leirt általános eljárás szerint. 5.48 g 17/3-hidroxi-ösztr-4-én-3-on (19- -nortesztoszteron; 20 mmól), 6 g 3-(4-hexiloxi-fenil)-propionsav (24 mmól) és 0,24 g 4- -dimetilamino-piridin (DMAP; 2 mmól,) 50 ml diklórmetánnal készített oldatához 0 °C-on, keverés közben 6,2 gramm diciklohexil-karbodiimidet (DCC; 30 mmól) adtunk. A reakcióelegyet azután 3 órán keresztül kevertük szobahőmérsékleten. A kivált karbamidot leszűrtük, a szűrletet az említett irodalmi közleményben ismertetett módon kezeltük. A vákuumban végrehajtott utolsó bepárlás száraz maradékát metanol és víz elegyéböl átkristályosítottuk. 10,9 g terméket nyertünk (ez mintegy 108%-os kitermelésnek felel meg Anadui®-ra számítva), amelynek azonban nem volt meghatározható olvadáspontja. Vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint a termék 19-nortesztoszteront és nagymennyiségű N-acil-karbamidot tartalmaz, és többrendbeli átkristélyosítás után is még mindig 0,53% N-t mutatott ki a termék elemanalízise ami 8,6% N-acil-karbamidnak felel meg. Ugyanolyan mólarényok és reakciókörülmények alkalmazása mellett, de kiindulási anyagként prednizolont és klórambucilt használva hasonló eredményeket kaptunk, és tiszta termék az étkristályositások után sem volt nyerhető. 5. példa 5.48 g 19-nortesztoszteron, (20 mmól), 5,5 g 3-(4-hexiloxi-fenil)-propionsav (22 mmól), 0,24 g 4-dimetilamino-piridin (2 mmól) és 0,19 g p-toluol-szulfonsav (1 mmól) 50 ml diklór-metánnal készített oldatához mintegy 15 °C hőmérsékleten, keverés közben, lassú ütemben 5,2 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid (24 mmól) 30 ml diklór-metánnal készült oldatát adagoljuk. 4 órai reakcióidő után szobahőmérsékleten (a reakcióelegyben semmiféle elszíneződés nem észlelhető) 1 ml ecetsavat öntünk az elegybe a DCC fölöslegének elbontása céljából. A kivált karbamidot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepéroljuk. A maradékhoz 50 ml etil-acetátot adunk, és 1 órás keverés után a fel nem oldódott karbamidot kiszűrjük, s a szűrletet ismét vákuumbepárlésnak vetjük alá. A maradékot metanol és víz elegyéböl átkristályosítjuk. A fehér kristályok alakjában kapott 9,4 g Anadui® (93%- 03 kitermelés) olvadáspontja 53-55 °C és a vékonyréteg-kromatográfiás analízis alapján tiszta, egységes anyag. Hasonló módon tiszta, fehér Anadui®-kristályok nyerhetők 19-nortesztoszteron (NT) és 3-(4-hexiloxi-fenil)-propionsav (PA) kiindulási anyagokból az 1. táblázatban .No. 1-27" szimbólummal jelzett kísérleti körülmények között, amikor is a NT:PA mólarány 1:1,1; továbbá a többi reagens ott feltüntetett mólaránya NT=l,0-ra van vonatkoztatva. A reakeióelegyek a reakció folyamén elszíneződést nem mutatnak. 6. példa 5,48 g 19-nortesztoszteron, 4 g n-dekánsav, 0,24 g DMAP és 0,19 g pTSA 35 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben 10 °C-on, lassú ütemben 30 ml diklór-metánban oldott 5,6 g DCC-t adagolunk. Szobahőmérsékleten végbemenő 5 órás reakció után 2 ml ecetsavat öntünk az elegybe. Az 5. példa szerinti feldolgozási eljárást alkalmazva 7,6 g tiszta 19-nortesztoszteron-dekanoátot kapunk fehér kristályok formájában metanol/víz elegy bői való átkristályosítás után. Ez 88%-os hozamnak felel meg. Olvadáspontja: 35-36 °C. Lényegében ugyanezen módon a 19-nortesztoszteron alább következő 17-észtereit sikerült előállítanunk a reagenseket (szteroii, sav, DMAP, pTSA, DCC) az előzőekben ismertetett mólarányban alkalmazva. A hexánsavas észtert 85%-os hozammal kapjuk, színtelen olaj alakjában. Vékonyréteg-kromatográfiás és NMR-vizsgálat szerint tiszta. A klórambucil-észtert 91%-os hozammal, gyakorlatilag színtelen olaj formájában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás és NMR- vizsgálat szerint tiszta. A hexahidrobenzoesavas észtert 80%-os kitermeléssel állítjuk elő. Olvadáspontja: 89- -90 °C. Vékonyréteg-kromatográfiésan tiszta. A fahéjsavas észtert 95%-os hozammal kapjuk; olvadáspontja: 183-185 °C. Vékonyréteg-kromatográfiésan tiszta anyag. 7. példa 250 ml diklór-metánban keverés közben feloldunk 36 g prednizolont (0,10 mól), 31,3 g klórambucilt (0,103 mól), 1,2 g DMAP-t (0,01 mól) és 1,1 g pTSA-t (0,06 mól). A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük és folyamatos keve5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
