198217. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás szteroid-észterek előállítására
5 HU 198217 B 6 lyeknek relativ molekulatömege 100 fölött van. A találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazhatók az alábbi savak: hexán-, dekán-, undekán-, undecén- és dodekánsavak, 4-[4-bisz(2-klóretil)-amino]-fenil-vajsav és a 3-(4-alkoxi-fenil)-propionsavak, így például a 3-(4-propoxi-fenil)-propionsav és a 3-(4-hexiloxi-fenil)-propionsav. Különböző típusú karbodiimid-vegyületek alkalmazhatók, igy például N,N’-dicikloalifás-szérmzékok, mint például az N,N’-di-ciklohexil-karbodiimid és N,N’-dialifás típusúak, mint például az N.N’-diizopropil-karbodiimid. Az N,N’-diciklohexil-karbodiimid használata előnyös. Piridinszármazékként olyan vegyületeket alkalmazunk a találmány szerinti eljárásban, amelyek egy tercier aminocsoporttal vannak helyettesítve: a helyettesítő csoport a 4- helyzetben található és célszerűen di(rövidszénláncú alkil)-amino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino- és 4-melil-piperidinocsoport lehet. Ezenkívül további, szubsztituensként célszerűen alkalmazható tercier aminocsoportokra vonatkozóan az alábbi irodalmi helyeken található utalás: Hassner, A., et al; Tetrahedron 34 (1978) 2069; továbbá Goe, G.L. et al; Chemistry and Industry, 18 September, 1982, 722. A 4-helyzetben tercier aminocsoporttal helyettesített piridinszármazékot célszerűen katalitikus mennyiségben, a meghatározó észterképző komponens 1 móljára számítva 0,02- -0,2 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk. Erős savként a találmány értelmében használhatunk szerves vagy ásványi savakat; igy például halogénatomokkái háromszorosan helyettesített ecetsav-szánnazékokat, úgymint trifluor-ecetsavat vagy triklór-ecetsavat, valamely szulfonsavat, például p-toluol-szulfonsavat vagy metán-szulfonsavat, kénsavat, salétromsavat, perklórsavat vagy hidrogén-halogenideket, így például sósavat, hidrogén-bromidot vagy hidrogén-jodidot. Előnyös az olyan erős savak használata, amelyeknek savi disszociációs állandója vízben, 25 °C hőmérsékleten, pK-érték gyanánt kifejezve 1-nél kisebb. Példának okáért közöljük néhány célszerűen alkalmazható szerves sav pK-értékét irodalmi adatok (Serjeant, E.P. and Dempsey, P.; in: Ionisation Constants of Organic Acids in Aqueous Solution, Pergamon Press, 1979) alapján: a trifluor- és a triklór-ecetsav egyaránt mintegy 0,5 pK-értékkel rendelkezik. A felsorolt savak közül a szulfonsavak előnyösek. A találmány szerinti eljárásban az erős savat katalitikus mennyiségben, célszerűen a meghatározó észterképző komponens 1 móljára számítva 0,01-0,15 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk. Kedvező esetben a savat a 4- -(terc-amino)-piridin-származékhoz képest nem ekvimoláris, hanem annál kisebb mennyiségben alkalmazzuk. A sav mennyisége célszerűen 0,2-0,8 mól az alkalmazott 4-(terc-amino)-piridin 1 móljára vonatkoztatva. Oldószerként bármely, a gyakorlatban használatos oldószert alkalmazhatunk, amelynek felhasználása észterezése reakciók lefolytatásához közismert; de a reakció kivitelére alkalmas oldószerelegyet is használhatunk. Oldószerként számításba jöhetnek szénhidrogénak, halogénezett szénhidrogének, éterek, észterek, ketonok vagy amidvegy öletek. A halogénezett és a halogénatomokkal nem helyettesített szénhidrogének közül célszerűen alkalmazhatók az alábbiak: kloroform, diklór-metán, benzol, klór-benzol, toluol. A találmány szerinti reakció kivitelezése szempontjából előnyös, ha az oldószerként alkalmazott éterek, észterek, ketonok és amidok alifások. Oldószerekre példaként megemlíthetők a dioxán, tetrahidrofurán, dietil-éter, etil-acetát, aceton, butanon(= metil-etil-keton) és a dimetil-formamid. A találmányi eljárás kivitelezése szempontjából a legkitüntetettebben előnyös oldószer a diklór-metán és az etil-acetát. A találmány szerinti eljárással előállított szteroidészterek közül különösen az alábbiak emelhetők ki: 21-{{4-{4-[N,N-bisz(2-klóretil)-amino]-fenil}-butanoil-oxi}}-11/3,17-dihidroxipregna-l,4-dién-3,20-dion (= prednimusztin); 17ß-[3-(4-hexiloxi-fenil)-propanoil-oxi]-ösztr-4-én-3-on (= Anadur(R)) és a 17/3-(dekanoil-oxi)-ösztr-4-én-3-on (= 19-nortesztoszteron-dekanoát). reakcióhőmérséklet A találmány szerinti reakció nehézség nélkül végezhető szobahőmérsékleten. A reakció gyakorta exoterm; kívánt esetben hűtéssel a reakció lefolyása jól kézbentarthutó. A reakcióhőmérséklet általában véve nem kritikus; megjegyzendő azonban, hogy olyan magas nem lehet, ahol mór nemkívánt mellékreakciók lépnek fel, másrészt olyan alacsonyrak sem célszerű választani, ahol a reakció lefolyása oly lassúvá válik, ami már gazdaságtalanná teszi. A célszerű reakcióhőmérsékleti tartomány 0 °C és 30 °C között van. Nyomás A reakcióelegy fölött uralkodó nyomásnak nincs különösebb jelentősége. A legtöbb esetben megfelelő, ha a reakciót atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre. Néhány esetben azonban kívánatos lehet túlnyomást alkalmazni. Kívánt esetben a reakció csökkentett ryomáson is kivitelezhető. Peakcióidő A reakció időtartama tág határok között változhat, de a jó kitermelés és ezáltal a nagyobb gazdaságosság érdekében elegendő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
