198215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a TAN-749 antibiotikummal rokon szerkezetű vegyületek előállítására
3 HU 198215 B 4 R4 jelentése 2-amidino-etil-amino-csoport - és sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott, és Rs és R# mindegyike hidrogénatom vagy metilcBoport, azzal a megkötéssel, hogy R5 és R6 egyidejű hidrogénatom vagy metilcsoport jelentése kizárt - vagy annak sóját katalitikusán redukáljuk, és kivánt esetben dezacilezzük. Az R3 jelentésére megadott aminocsoport védóCBoportja a fenti képletekben például aromás acilcsoport - igy benzoilcsoport alifás- acilcsoport - igy formil-, acetil-, propionilcsoport -j észterezett karboxilcsoport - igy metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxí-karbonil-, izopropoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport és más, acilcsoporttól eltérő csoport, például adott esetben fenil-, amino-, imino-, terc-butoxi-kärbonil-amino- vagy terc-butoxi-karbonil-imino-csoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilc6oport lehet. Noha a fenti védőcsoportok megválasztása nem kritikus, különösen előnyös, ha acetil-, terc-butoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-csoportot használunk, használunk. Az R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek laktongyűrűt íb képezhetnek, az 1. reakcióvázlatnak megfelelően. A laktongyűrűt tartalmazó vegyületek előállítása is a találmány tárgykörébe tartozik. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban ismertetjük. A (III) általános képletű vegyületekből vagy Bőikből a 2-araidino-etil-amino-csoport eltávolítására szolgáló hidrolízist szokásos savaB hidrolízissel végezzük. Közelebbről, a (III) általános képletű vegyületet 2 n hidrogén-kloridban oldjuk 5-20 mg/ml koncentrációjában, és az oldatot 5 perc - 1 órán át, előnyösen 15-40 percen ét visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a külső melegítő fürdő hőmérséklete közel 120 °C (I. eljárás). A reakcióelegy semlegesítése után a reakcióterméket oszlopkromatogréfiás eljárással tisztítjuk, töltetként Diaion HP-20-at (Mitsubishi Kaséi) vagy más hasonló gyantát használunk. Ha a reakcióelegyet 2-10 órán át, előnyösen 4-8 órán ét forraljuk visszafolyató hűtő alatt a fenti körülmények között, a szorbil- vagy hexanoilcsoport is lehasad a (III) általános képletű vegyületből, a reakció termékeként olyan vegyületet kapunk, amelyben sem 2-amidino-etil-amino-csoport, sem szorbil- vagy hexanoilcsoport nincs (II. eljárás). A reakcióterméket oszlopkromatográfiésan tisztítjuk, töltetként például Dowex 50W-t (Dow Chemical, USA) használunk. Ha egy (V) általános képletű vegyületet vagy annak sóját katalitikusán redukáljuk, olyan vegyületet kapunk, amelyben a szorbilcsoport mindkét kettős kötése telített. A fenti katalitikus redukciót szokáéóa módon hajtjuk végre. Közelebbről úgy járunk el, hogy az (V) általános képletű vegyületet poláros' oldószerben, például vízben vagy ecetsavban oldjuk; az oldathoz katalitikus redukcióban szokáBOB katalizátort - például platina-oxidot, szénhordozós platinát vagy Raney-nikkelt - adunk, majd az oldatot hidrogéngáz átáramoltatás közben keverjük. A reakcióidő szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson néhány óra, a reakcióidő csökkentésére a reakciót magasabb nyomáson 's le játszathatjuk. Célszerű, ha mind az (V) általános képletű vegyület, mind a savas hidrolízissel (I. eljárás) vagy katalitikus redukcióval kapott vegyület aminocsoportját védőcsoporttal védjük, mielőtt a következő reakcióban használnánk. Az aminocsoport védőcsoporttal való ellátásét T.W. Greene részletesen ismerteti [.Protective Groups in Organic Synthesis’, 218. oldal (1981), John Wiley and Sons]. Az amino-védócsoport bevitelének néhány jellegzetes esetét a kővetkezőkben ismertetjük. Ha terc-butoxi-karbonilezést végzünk, a mintát poláros oldószerben, például 50% dioxánt tartalmazó vízben oldjuk és közelítőleg 1-4 ekvivalens trietil-amint és közelítőleg 1-3 ekvivalens 2-(terc-butoxi-karbonil-imino)-2-fenil-acetonitrilt (továbbiakban BOC-ON-nek rövidítjük) adunk az oldathoz; a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 0,5-8 órán át, előnyösen 3-6 órán át keverjük. Ha benzoilezést vagy benzil-oxi-karbonilezést végzünk, a mintát vizes nátrium- hidrogén-karbonát-oldatban oldjuk, és közelítőleg 1-3 ekvivalens benzoil-kloridot vagy benzil-oxi-karbonil-kloridot adunk hozzá; a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2-8 órán át keverve játszatjuk le a reakciót. Az R3 helyén aminocsoportot és R4 helyén 2-amidino-etil-amino-csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületet - amelyet O'!) általános képletű vegyületnek jelölünk - vagy a savas hidrolizátum (I. eljárás) katalitikus redukciójával kapott terméket úgy kezeljük, hogy a zsirsav-csoportot közvetlenül, vagy a nitrogén-védőcsoport bevitele után elimináljuk. Az eliminációt enzimmel - azaz dczacilázzal - végezzük. Dezacilázként például a Pseudomonas acidcvorans IFO 13582 baktérium sejtjeiben lévő dezaciláz enzimet használhatjuk. A dezacilázzal végzett reakciókban a baktériumsejteket mint olyanokat, vagy előzetesen például acetonnal kezelt nyers por formájában használhatjuk. A mintát pufferoldatban - például foszforsav vagy ecetsav pufferben (pH 5-9, előnyösen 6-7,5; ionkoncentráció 0,01-0,3 mól/1, előnyösen 0,02-0,2 mól/1) oldjuk, majd hozzáadjuk az baktériumsejteket vagy a nyerB port, a minta 1 mg-jéra számolva 5-500 mg/ml, előnyösen 20-100 mg/ml koncentrációban. A reakciöhőmérséklet 30-45 °C, előnyösen 34-38 °C; a reakcióidő 10-48 óra, előnyösen 15-24 óra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
