198215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a TAN-749 antibiotikummal rokon szerkezetű vegyületek előállítására
31 HU 198215 B 32 37 °C-on 14 órán keresztül rázatjuk. A reakcióelegyet centrifugáljuk. A felülúszót 14 ml NHí’-tlpusú IRC-50-nel töltött oszlopon átfolyatjuk, majd vízzel, és 70-70 ml 0,5, 1,0, 1,5, és 0,2 mól/1 koncentrációjú sóoldattal eluáljuk, egymás után, 14 ml-es frakciókat szedünk. Az egyes frakciókat nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással analizáljuk, mozgó fázisként 6% acetonitrilt tartalmazó 0,01 mól/1 koncentrációjú foszfát-pufferoldatot (pH 3,0) használunk. Az egyetlen csúccsal rendelkező frakciókat egyesítjük és koncentráljuk. A koncentrátumot 10 ml aktívszénnel töltött oszlopon átfolyatjuk, majd 50 ml vízzel és.60 ml 8%-os vizes izobutanollal eluáljuk, 10 ml-es frakciókat szedünk. Az egyes frakciókat nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással analizáljuk, mozgó fázisként 6% acetonitrilt tartalmazó 0,01 mól/1 koncentrációjú foszfát-pufferoldatot (pH 3,0) használunk. Az egyetlen csúccsal rendelkező frakciókat egyesítjük és koncentráljuk, majd liofilizáljuk. 99 mg 36. vegyületet kapunk, di(hidrogén-klorid)-só formájában, fehér porként. Elemanalízis eredmények a C15H27N5O3 ■ 2HC1 • l,0H2O összegképlet alapján: számított: C = 43,27%, H = 7,50%, N = 16,82%, Cl = 17,03%; talált C = 43,27%, H = 8,23%, N = 16,85%, Cl = 17,03%. IR-spektrum ómx (KBr) cm*1: 3250, 3050, 1640, 1530; UV-spektrum (H2O): Xmax — 264 nm (E1* = 670); ty-NMR-apektrum 890 MHz, DzOji 1,93 (2H, m), 2,06 (3H, d, J = 5 Hz), 2,73 (2H, dx2, J = 6, 7 Hz), 2,87 (2H, t, J = = 6 Hz), 3,28 (2H, m), 3,78 (2H, t, J = = 7 Hz), 4,07 (1H, m), 4,72 (1H, m), 6,15 (1H, d, J = 15 Hz), 6,50 (2H, m), 7,75 (1H, d.m, J = 15 Hz). 35. példa 222 mg 1. vegyület 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 105 jul trietil-amint adunk. Az elegyhez 5 perc múlva 35 mg hangyasavat, 102 mg HOBT-t és 155 mg DCC-t adunk, majd a reakcióelegyet 4 napon keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk. A koncentrátumot 20 ml Cl'-tipusú IRA- 401-gyei töltött oszlopon átfolyatjuk, majd Í00 ml vízzel eluáljuk. Az eluátumot koncentráljuk és HP-20 töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 5%-os vizes etanollal végezzük. Az eluátumot liofilizálva 38 mg 37. vegyületet kapunk, halványsárga por formájában. IR-spektrum <)■» (KBr) cm*1: 1690, 1650, 1540; Elemanalizis eredmények a CisHzjNsO* • HC1 • • 1.5H20 összegképlet alapján: számított: C = 46,10%, H = 7,49%, N = 16,80%; talált: C = 45,88%, H = 7,62%, N = 16,63%. 36. példa 177 mg 1. vegyület 2 ml diroetil-formamiddal készült szusz penziójához 84 pl trietil-amint adunk, és az elegyet 5 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyhez ezután 84 mg N-Boc-glicint, 27 mg HOBT-t és 100 mg DCC-t adunk, és az elegyet 3 napon keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. A dimetil-formamidot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kevés vízben oldjuk, és tH-ját 1 n hidrogén-klorid oldattal 3-ra állítjuk, majd 70 ml HP-20 tölteten oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 30%-os vizes etanollal végezzük. Az eluátumot 1 ofilizálva 194 mg 38a. vegyületet kapunk, színtelen por formájában. IR-spektrum 'Jm (KBr) cm*1: 1710(véll), 1690, 1660, 1550 Elemanalizis eredmények a C22H38N6OS • HC1 • • 0.5H2O összegképlet alapján: számított: C = 50,04%, H = 7,64%, N = 15,92%; talált: C = 49,88%, H = 7,77%, N = 15,81%. 193 mg 38a. vegyülethez jeges hűtés közben 2 ml trifluor-ecetsavat adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot kevés vízben oldjuk, és 70 ml HP-20 tölteten oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 5%-08 vizes etanollal végezzük. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és koncentráljuk. A koncentrátumot 20 ml IRA-401-gyel (Cl*-tipus) töltött oszlopon átfolyatjuk, majd 60 ml vízzel eluáljuk. Az eluátjmot liofilizálva 129 mg 38b. vegyületet kapunk, halványsárga por formájában. IR-spektrum ówm (KBr) cm*1: 1690, 1655, 1545; Elemanalizis eredmények a Ci7HaoN60< • • 2HC1 • H20 összegképlet alapján: számított; C = 43,13%, H = 7,24%, N = 17,75%; talált: C = 42,96%, H = 7,48%, N = 17,52%. 37. példa 177 mg 1. vegyület és 99 mg DL-N-Boc- szerin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 84 pl trietil-amint, 27 mg HOBT-t és 100 mg DCC-t adunk. A reakcióeleget 20 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. A dimetil-formamidot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 70 ml HP-20- -szal töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 30%-os vizes etanollal végezzük. Az eluátumot liofilizálva 240 mg 39a. vegyületet kapunk, színtelen por formájában. IR-spektrum \>»»* (KBr) cm*1: 1710 (váll), 1690, 1660, 1650, 1540; Elemanalizis eredmények e. C23H40N6O7 • HC1 • ■ H2O összegképlet alapján: számított: C = 48,71%, H = 7,64%, N = 14,82%; talált: C = 48,50%, H = 7,78%, N = 14,73%. 240 mg 39a. vegyülethez jeges hűtés közben 2 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
