198215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a TAN-749 antibiotikummal rokon szerkezetű vegyületek előállítására
1 HU 198215 B 2 A találmány tárgya eljárás a TAN-749 antibiotikummal rokon szerkezetű vegyületek előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek új TAN-749 antibiotikumok előállításának kőztitermékeként használhatók. A TAN-749 antibiotikumok antibakteriális hatásuk következtében bakteriális fertőzések kezelésére használhatók. A 5-hidroxi-/3-lizin, amely a TAN-749A és C felépítésében résztvevő egyik aminosav, ismerten a negamicin antibiotikum egyik aminoBav-öBszetevője is [Journal of the American Chemical Society 93, 6305 (1971)]. Az antibiotikumokon alapuló terápiás szerek fejlesztésének következtében a legtöbb bakteriális fertőző betegséget sikerült legyőzni, azonban még mindig számos jelentős probléma adódik a fertőző betegségek gyógykezelése területén. Például a hosszú időn ót tartó, vagy nagy dózisokkal végzett gyógyszerelés a szokásos antibiotikumok esetén megváltoztatja a betegségokozó baktérium-flórát (baktériumok helyettesítése), vagy gyógyBzer-rezisztens baktériumok megjelenéséhez vezet (szerzett gyógyszer-rezisztencia), amely a betegségek fokozódását eredményezi. A fenti problémák megoldását új szerkezetű, és ezáltal új biológiai aktivitással rendelkező antibiotikumok, vagy az ezek szintéziséhez szükséges új köztitermékek kutatása jelenti. Új antibiotikumok kutatása során a talajból számos baktériumfajt izoláltunk, és azokat elválasztottuk, majd antibiotikum-termelésük szempontjából megvizsgáltuk. Azt tapasztaltuk, hogy néhány Pseudomonas fajba tartozó mikróba olyan új antibiotikumot termel, amely mind Grara-pozitlv, mind Gram-negativ baktériumok ellen hatásos, beleértve a gyógyszer-rezisztens törzseket is, és ezeket a mikroorganizmusokat tápközegben tenyésztve a tenyészetben a fenti új antibiotikum felhalmozódik. A fenti antibiotikumot elválasztottuk és fizikai-kémiai és biológiai tulajdonságai alapján megállapítottuk, hogy az egy új antibiotikum, amelyet TAN-749-nek neveztük el. A TAN-749 4 komponensből áll; ezeket TAN-749A, B, C és D jelöléssel láttuk el, a leírásban a továbbiakban 1., 2., 3. illetve 4. vegyületként is említjük ezeket. További kutatásaink eredményeként megállapítottuk, hogy a négy TAN-749 komponens szerkezet az (1) általános képlettel jellemezhető, a képletben a szubsztituensek jelentése az alábbi: Vegyület száma TAN-749 R5 R6 R2 1. A-CHs H H 2. B-CHs H-CHs 3. C H-CH3 H 4. D H-CH3-CHs *(R) R-konfigurációt jelent az R-S forgatás szerint A továbbiakban a TAN-749-et lebontottuk olyan köztitermékek előállítása céljából, amelyeket új, stabilabb TAN-749-származékok szintézisére használhatunk. A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű vegyületek és sóik, valamint az R4 jelentésében hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek laktonjai előállítására vonatkozik. Az (1) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, hexanoíl- vagy szorbinoilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R3 jelentése adott esetben benzoilcsoporttal, 2-6 szénatomos alkenoilcsoporttal, 2- -6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, fenil-(l-4 szénatomoB)alkoxi-karbonil-croporttal, adott esetben aminocsoporttal, terc-butoxi-karbonil-amino-csoporttal, metoxi-karbonil-csoporttal vagy hidroxilc sopor ttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-karbonil-CBoporttal, adott esetben fenilcsoporttal, aminocsoporttal, imi nocsopor ttal, tere- bu loxi- karbonil-amino-csoporttal vagy terc-butoxi-karbonil-imino-csoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, vagy formilcscporttal védett aminocsoport, és R4 jelentése hidroxilcsoport vagy 2-amidino- etil-amino-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 és R2 jelentése hidrogénatom, és R3 jelentése aminocsoport, akkor R4 jelentése 2-amidino-etil-amino-csoport, vagy ha R1 jelentése szorbinoilcsoport, és R4 jelentése 2-amidino-etil-amino-csoport, akkor R3 jelentése védett aminocsoport. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (II) általános képletű vegyületeket -a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 és R2 jelentése hidrogénatom, akkor R3 jelentése védett aminocsoport - és sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben R1’ jelentése hexanoilcsoport vagy szorbinoilcsoport, és R2 és R3 jelentése a fent megadott - vagy annak sóját hidrolizáljuk. Az (I) általános képletű vegyületek másik szűkebb csoportját képező (IV) általános képletű vegyületeket - a képletben R1” jelentése hidrogénatom vagy hexanoilcsoport, és R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha R1” és R2 hidrogénatomot jelentenek, és R3 jelentése aminocsoport, akkor 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
