198213. lajstromszámú szabadalom • Folyamatos üzemű gyártásra alkalmas eljárás foszfono-foszfát származékok előállítására
1 HU 198213 B 2 A találmány tárgya folyamatos üzemű gyártásra alkalmas eljárás I általános képletü - mely képletben R jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és X jelentése halogénatom - foszfono-foszfát származékok előállítására, IV általános képletű - mely képletben R jelentése a fenti - trialkil-foszfit és V általános képletű - mely képletben X jelentése a fenti és lehet azonos vagy különböző - benzoil-halogenid reakciójával előállított II általános képletű - mely képletben R és X jelentése a fenti - benzoil-foszfonátból III általános képletű - mely képletben R jelentése a fenti - dialkil-foszfonáttal reagáltatva oly módon, hogy a gyártást az intermedier kipreparálása nélkül folyamatos üzemmenetben valósíthatjuk meg. Az I általános képletű foszfono-foszfát származékok a humán bzív- és érrendszeri betegségek kezelésére szolgáló antiatherogén készítmények hatóanyagaként kerülnek felhasználásra (Drugs. Fut. 7(4) 271 1982). Előállításuk a megfelelő II általános képletű benzoil-foszfonáton, mint intermedieren keresztül két lépésben valósítható meg. Az intermedier előállítására vonatkozóan először 1964-ben K.D. Berlin és H.A. Taylor számoltak be a diroetil-4-klór-benzoil-foszfit előállításáról, amit 4-klór-benzoil-klorid és trimetil-foszfit reakciójával valósítottak meg, amelynek során 1 mól 4-klór-benzoil-kloridra számítva 1,33 mól trimetil-foszfitot adagoltak 35 °C alatti hőmérsékleten és vákuumban (1,5 hgmra) végzett frakcionált desztilláció utón 57,3X-os kitermeléssel kapták a terméket. (J.A. Chem. Soc. 86. 3862, 1964). Hasonló reakciókörülményeket, mólarányt és tisztítási módszert ismertet a 3.023.486 számú NSZK-beli szabadalmi leírás is, azonban a dimetil-4-klór-benzoil-foszfit kitermelésre nem közöl adatokat. A második reakciólépés egyik lehetséges megvalósítási módját ismerteti a 184.813 számú magyar szabadalmi leírás 4. példája, amely szerint dimetil-4-klór-benzoil-foszfitból kiindulva dimetil-foszfonóttal, di-n-butil-amin jelenlétében 0 °C hőmérsékleten állítják elő a dimetil-l-(dimetoxi-foszfonil)-4-klór-benzil-foszfátot. Reakcióközegként egyéb oldószert nem alkalmaznak, ezért a végtermék gyors kiválása miatt a reakcióelegy rövid időn belül nehezen kezelhetővé válik. Bár a nyersterméket 82X-OS kitermeléssel nyerik, az Így kapott termék egyéb reakciókból származó bomlástermékekkel szennyezett, ezért a megfelelő minőség elérése érdekében diklórmetán-éter 1:3 arányú elegyéből kristályosítják át. A fentemlitett nehézségek miatt az eljárás ipari méretű gyártásra nem alkalmas. A találmány feladata, az I általános képletű foszfono-foszfát származékok előállítására szolgáló, az eddig ismerteknél egyszerűbb és gazdaságosabb, folyamatos üzemű gyártásra alkalmas eljárás kidolgozása. A találmány azon a felismerésen alapszik, hogy a reakciókörülmények alkalmas megválasztásával a fentebb részletezett kétlépéses reakció nagymértékben leegyszerűsíthető egyrészt a II általános képletű intermedier közvetlen, külön tisztítás (pl. frakcionólt desztilláció) nélkül történő felhasználása, másrészt a belőle előállított végtermék további tisztítás, vagy ótkristályositás nélkül, megfelelő minőségben, magas kitermeléssel való kinyerése útján a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárásnak megfelelően úgy járunk el, hogy az V általános képletű benzoil-halogenidet és a IV általános képletű trialkil-foszfitot 1:1 mólarányban adagoljuk, ezáltal a reakciópartnerek 28- -32 °C-on maradék nélkül elreagálnak és a képződött II általános képletű benzoil-foszfonát közvetlenül felhasználható a reakció következő lépésében. Amennyiben a gyártás célja dimetil-1- -(dimetoxi-foszfonil)-4-klór-benzil-foszfát előállítása, amikor is az intermediert 4-klór-benzoil-kloridból trimetil-foszfittal állítjuk elő, a képződött metil-klorid gáz spontán távozik a reakcióelegyből. Magasabb szénatomszámú alkil-szár mázé kok esetén - a további felhasználás előtt - az intermedier mellől a képződött alkil-halogenidet vákuumban, nitrogén gáz ótbuborékoltatósa mellett kidesztilláljuk a reakcióelegyből. A reakció második lépése - a II általános képletű benzoil-foszfátból megfelelő I általános képletű foszfono-foszfát előállítása, bázisos jellegű katalizátort igényel. A szakirodalom szerint erre a célra legelőnyösebben aminok pl. di-n-butil-amin alkalmazható. Kísérlettünk szerint a reakcióhoz dietil-amin, vagy trietil-amin is felhasználható, ugyanakkor piridin vagy izopropil-amin jelenlétében nem az előállítani kívánt termék képződik. Eljárásunk szerint a felhasznált bázist legalább 80-90 mólX mennyiségben, előnyösen 1:1 mclarányban célszerű alkalmazni, mivel a kevesebb katalitikus mennyiségű bázis jelenlétében a reakció difoszfonát-származékok képződése irányába tolódik el. Találmányunk szerint valamilyen közömbös oldószert használunk reakcióközegként. Ez azért lényeges, mivel az oldószer mint reakciókőzeg megakadályozza a gyors kristályosodást és mint hőátadó közeg lehetővé teszi az exoterm reakció optimális hőmérsékletének biztosítását, ami oldószer alkalmazása esetén 14-16 °C. Oldószerként alkalmazhatók aromás szénhidrogének (pl. benzol, toluol, xilol), telített ciklikus szénhidrogének (pl. ciklo-hexán) és 5-7 szénatomszámú telített alifás szénhidrogének (pl. n-hexán, n-heptán). A végtermék megfelelő tisztaságban történő kinyerése szempontjából lényeges annak fokozatos kristályosodása. Ezért az optimális koncén tráció-vlszonyok kialakítása érdekében a reakcióközegként használt oldószert az in-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
