198212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-imidazolok előállítására
5 HU 198212 B 6 vébbi alkotórészeket, például tartósítószereket, pufferokat, tónusbeéllitó szereket, antioxidánsokat és stabilizátorokat, nemionos nedvesítő vagy derítöanyagokat, viszkozitásnöveló anyagokat és hasonlókat tartalmaznak. Alkalmas tartósítószer a benzalkónium-klorid, a klór-butanol, timerosal és hasonlók. Alkalmas pufferek a bórsav, a nátrium- és kálium—hidrogén—karbonét, nátrium- és kálium-borét, nátrium- és kálium-karbonát, nátrium-acetót, nátriumhidrogén-foszfát és hasonlóak, olyan mennyiségben, amely elegendő a pH-érték 6 és 8, előnyösen 7 és 7,5 között tartásához. Alkalmas tónusbeállitó szer a dextrán-40, a dextrén-70, a dextróz, a glicerin, a kélium-klorid, a propilénglikol, a nátrium-klorid és hasonlók, úgy hogy a szemészeti oldat nátrium-klorid-ekvivalense 0,9 ± ± 0,2% tartományban legyen. Alkalmas antioxidánsok és stabilizátorok a nátrium-hidrogén-BZulfit, a nátrium-metabiszulfit, a nátrium-tioszulfit, a tiokarbamid és hasonlók. Alkalmasak nedvesítő- és deritőszer a polysorbate-80, polysorbate-20, poloxamer-282 és a tyloxapol. Alkalmas viszkozitésnövelő szer a dextrán-40, dextrán-70, zselatin, glicerin, hidroxi- etil- cellulóz, hidroxi-metil-propil-cellulóz, lanolin, metil-cellulóz, petrolatum, polietilén-glikol, polivinil-alkohol, polivinil-pirrolidon, karboxi-metil-cellulóz és hasonlók. A szemészeti készítményeket helyileg alkalmazzuk a kezelendő személy szemén a kezelés szükségessége esetén szokásos módszerekkel, például szemcseppek, vagy a szemészeti oldattal végzett szemfürdő formájában. A találmány szerinti vegyületeknek a krónikus diabetikus szövődmények kontrolljában kifejtett hatását számos biológiai és farmakológiai kísérlettel határozhatjuk meg. Az alkalmas tesztek a következők: (1) izolált aldóz-reduktáz-enzimaktivitás inhibiálásának mérése; (2) annak mérése, milyen mértékben képesek csökkenteni vagy megakadályozni a szorbitfelhalmozódást az ülőidegben és a szemlencsékben akut módon streptozoteinnal kezelt, vagyis diabetikus patkányok esetén; (3) annak mérése, hogy milyen mértékben képesek visszafordítani a már megnövekedett szorbitszintet az ülőidegben és a szemlencsékben krónikusan streptozoticin-indukált diabetikus patkányok esetén; (4) annak mérése, hogyan tudják megelőzni vagy inhibiálni a galaktitképződést az akut galaktozémiás patkányok szemlencséjében; (5) annak mérése, milyen mértékben képesek késleltetni a hályogképződést és csökkenteni a lencsehomályosság súlyosságát a krónikus galaktronémiás patkányok esetén, (6) annak mérése, milyen mértékben tudják megelőzni a szorbitfelhalmozódást és a hályogképződést glükózzal inkubált izolált patkány szemlencsében, és (7) annak mérése, milyen mértékben tudják csökkenteni a már megemelkedett szorbitszintet glükózzal inkubált izolált patkány szemlencsében. A találmányt a következő példák illusztrálják. Azonban magától értetődően, a találmány nincs korlátozva ezen példákra.' A proton-magmágneses rezonanciaspektrumokat (NMR) 250 MHz-nél mértük (eltérő utalás hiányában) perdeutero-dimetil-szulfoxid (DMSO-ds)-oldatokban és a csúcshelyzeteket parts per million (ppm)-ben fejezzük ki, tetrametil-szilánnal szemben. A csúcsformákat a következőképpen jelöltük: s - szingulett; d = dublett; t = triplett; q = kvartett; m = multiplett; b = széles; v = nagyon. 1. Példa Spirof benzo[b]tiofén-7(6H), 4 ’-imidazolidin]-4,2’,5’-trion 1,3 g (5,1 mmól) 2,5-dioxo-4-(2-tienil)-imidazolidin-4-propionsavhoz 13 ml koncentrált kénsavat adunk és 70 °C-on 4 órán keresztül keverjük. A reakciót jéghűtéssel leállítjuk. A képződött szürkésbarna szilárd anyagot szűrőre gyűjtük, vizzel mossuk és részben szárítjuk vákuumban. Ezt a szilárd anyagot megosztjuk etil-acetát és víz között és a vizes fázist etil-acetáttal mossuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat vizzel utánsmossuk és ezután feliszapoljuk aktív szénnel, melyhez diatomaföldet adtunk a szűrés elősegítésére, és utána szűrjük, mire tiszta etil-acetátos oldatot nyerünk. Ezt az oldatot vákuumban fehér habbá sűrítjük. Fehér, szilád anyag képződik a habból dietil-éterrel való triturálás hatására, ezt szűrőre gyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban 110 °C-on szárítjuk. 100 mg spiro[benzo[b]tiofén-7(6H), 4’-imidazolidin]-4,2,,5’-trion képződik. NMR (DMSO-de): 11,2 (vb s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 2,85-3,05 (m, 1H), és 2,3-2,7 (m, 3H), ppm. Elemanalízisadatok a C10H8N2O3S képletre: számított: C; 50,84%, H; 3,41%, N; 11,86%, mért: C; 51,14% H; 3,76%, N; 11,23%. 2. Példa 5- Metil-spiro[benzo[b]tiofén-7(6H),4 ’-imidazolidin]-4,2’,5’-trion 1,36 g (5,0 mmól) oC-metil-2,5-dioxo-4-(2- -tienil)-imidazolidin-4-propionsavhoz 14 ml koncentrált kénsavat adunk és 4 órán keresztül 70 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet 25 °C-ra hűtjük, jéggel leállítjuk a reakciót, és a képződött szürkésbarna szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. A nyersterméket megosztjuk víz és etil-acetát között. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk és az egyesített etil-acetátos fázisokat vizzel utánamoBsuk és ezután feliszapoljuk aktív szénnel, melyhez diatomaföldet adtunk a szűrés elősegítésére és szűrjük. A tiszta etil-acetátos szűrletet vá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
