198210. lajstromszámú szabadalom • Optikailag aktív diazabicikloalkán származékokat antidotumként tartalmazó növényvédőszerek és eljárás a hatóanyagok előállítására
5 HU 198210 H 6 Ezt a műveleti lépést mind a D-(-)-laktéttal, mind az L-(+)-laktát.tal egyformán végre lehet hajtani. A D-(-)-laktát felhasználása előnyös. Természetesen arra is van lehetőség, hogy - fordított módon - a (TI) általános képletű aminokat használjuk fel racém tejsav komponenseinek a szétválasztására. Azt tapasztaltuk, hogy erre a célra mind az (1.1-, mind a (D)-3,6,6-trimetil-9-oxo-1,5-diazabiciklo(4.3.0)nonán különösen alkalmas. A következő példákkal részletesebben kívánjuk ismertetni a találmányunk szerinti eljárást. 1. példa 3,3,6-trimetil-d-oxo-l,5-diazabiciklo(4.3.0)-nonán-D(-)-laktát előállítására 100 ml tetrahidrofuránba beleteszünk 20,5 g (0,113 mól) racém 3,3,6-trimetil-9-oxo-l,5-diazabiciklo(4.3.0)nonánt. Ehhez az elegyhez szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 14 g (0,113 mól) mennyiségű, tisztított, 75 tömegszázalékos vizes D(-)-tejsav-oldatot, az így kapott elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 3 óra hosszat, majd ezt követően 10 °C-on leszivatjuk és kétszer mossuk hideg tetrahidrofuránnal. Hozam: 28,6 g Olvadáspont: 70-72 °C. (oC)d20 = +3,5° (c = 5; vizes oldatban) (a .c' koncentráció-adatokat minden esetben g/100 ml oldószer egységben kifejezve adjuk meg.) Elkészítünk 2740 g (1 mól) tisztított, 3,3 tömegszázalékos vizes D(-)-tejsavoldatot. Ebbe az oldatba 22 °C-on lassan bevezetünk 182 g (1 mól) racém 3,3,6-trimetil-9-oxo-l,5- -diazabiciklo(4.3.0)nonánt. A reakció kissé exoterm, Így a hőmérséklet 25 °C-ra emelkedik. Az elegyet ezt követően 1 óra hosszat kevertetjük, majd egy rotációs elpárologtatóberendezésben legfeljebb 70 °C fürdőhőmérséklet alkalmazása mellett, 4 kPa-os nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyag 277 g mennyiségű vöröses, olajszerü termék, amelyhez keverés közben 300 ml tetrahidrofuránt adunk. Mintegy 1 óra eltelte után a kicsapott, színtelen kristályokból képződött szuszpenziót -5 °C-ra hűtjük. A szuszpenziót fél órán keresztül -5 °C-on kevertetjük, majd 3x50 ml -20 °C-os tetrahidrofuránnal mossuk és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 2. példa S(~)-3,3,6-trimetil-9-oxo-l,5-diazabiciklo-(4.3.0)nonán-D(-)-laktát előállítása 500 ml tetrahidrofuránban feloldottunk 20 g mennyiségű, az 1. példa szerint előállított laktátot, majd az oldatot lassú keverés mellett -20 °C-ra hűtöttük. A keletkezett csapadékot 3 óra eltelte után leszivattuk. Hozam: 7,2 g Olvadáspont: 103-105 °C (a')D20 = -10,70° (c = 2, vizes oldatban) 3. példa S(+)-3,3,6-trimetil-9-oxo-l,5-diazabiciklo~(4.3.0)nonán előállítása 172 ml vízben feloldottunk 4,7 g (0,017 mól) laktátot, amelyet a 2. példa szerint állítottunk elő. Ezt az oldatot 3 órán belül rávezettük egy 2 cm átmérőjű, 36 cm hosszúságú, erősen bázikus anioncserélő töltetet tartalmazó oszlopra. Amilyen ütemben az oldat áthaladt az oszlopon, olyan ütemben mostuk a töltetet vízzel. Az összegyűjtött vizes oldatokat egy rotációs bepárlóberendezésben szárazra pároltuk, és egy éjszakán keresztül szárítószekrényben szárítottuk. Hozam: 3 g = 95,5%-a az elméletinek Olvadáspont: 88,5-89 °C (cOu20 = +34,2° (c = 2, vizes oldatban) 4. példa R(-)-5-(diklór-acetil)-3,3,6-trimetil-9-oxo-l,5- -diazabic.iklo(4.3.0)nonán előállítása 16,5 ml toluolban és 1,9 g (0,0184 mól) trietilén-aminban feloldunk 3 g (0,01648 mól) amint, amelyet a 3. példa szerint állítottunk elő. 30-35 °C hőmérsékleten ehhez az oldathoz 15 perc alatt 2,7 g (0,0179 mól) diklór-acetil-kloridot adunk, majd az így kapott elegyet 2 órán keresztül kevertetjük 30 °C hőmérsékleten. Az elegyhez ezt követően hozzáadunk 16,5 ml vizet és a keverést egy órán keresztül 3 °C hőmérsékleten folytatjuk. A leszivatást hidegen végezzük, kétszer 5 ml vízzel és kétszer 4 ml hideg izopropanollal végezzük a mosást. Hozam: 3,7 g = 77,1%-a az elméletileg számított értéknek Olvadáspont: 170-171 °C (oC)d20 = -49° (c = 2; kloroformos oldatban) Tisztaság: 99% (nagynyomású folyadékkromatográfiai módszerrel meghatározva) 5. példa 3,3,6-trimetil-9-oxo-l,5-diazabiciklo~ (4.3.Olnonárt-L(+ 1-laktát előállítása Az előállítást úgy hajtjuk végre, ahogy az 1. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy L(+)-Lejsavat alkalmazunk. Olvadáspont: 71,5-72 °C (cC)d20 = -4,2° (c = 5, vizes oldatban) 6. példa h(+ )-3,3,6-trimetil-9-oxo-l,5-diaza biciklo~(4.3.01nonán~L(+)-laktét előállítása Úgy jártunk el, ahogy a 2. példában ismertettük; azzal a különbséggel, hogy a 2. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
