198209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirido-, pirazolo- és izotiazolo-triazin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 HU 198209 B 10 módon, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy R1 és/vagy R2 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját inert szervetlen vagy szerves excipiensekkel összekeverünk. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és kemény zselatinkapsz illák készítésénél excipiensként például laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. alkalmazhatjuk. A lágyzselatin-kapszulák excipiensként például növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak. Az oldatok és szirupok készítése sorén excipiensként például vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk. Az injekciós oldatok excipiensként például vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. tartalmazhatnak. A kúpok készítésénél excipiensként például természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények továbbá tartósító-, szolubilizéló-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, izesítőanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat, továbbá kivént esetben gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Találmányunk tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek és az R1 és/vagy Rz helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói felhasználása betegségek - különösen iskémia vagy köszvény - kezelésére vagy megelőzésére. A (I) általános képletű hatóanyagok dózis-tartománya tág határokon belül változik és természetesen az adott eset követelményeitől függ. Orális adagolás esetében a napi dózis felnőtteknél általában kb. 5 mg és kb. 500 mg közötti érték. Megjegyezzük azonban, hogy szükség esetén a fenti felső határnál nagyobb dózist is beadhatunk. A napi dózist egyszerre vagy több részletben adagolhatjuk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 219 mg 4-amino-3-fenil-5-izotiazol-karboxamid, 7,2 ml jégecet és 4 ml tömény sósav elegyéhez 0 °C hőmérsékleten keverés közben 80 mg nátrium-nitrit 1,2 ml vízzel képzett oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőfokon egy éjjelen ét állni hagyjuk. A kiváló terméket szűrjük és metanolból átkristályositjuk. 164 mg 7-fenil-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-ont kapunk. A termék mintája vizes metanolból történő átkristályositás után 179- -180 °C-on olvad (bomlás). 2. példa 496 mg 4-amino-3-(3-etil-fenil)-5-izotiazol-karboxamid, 7 ml jégecet, 4 ml tömény sósav és 4 ml N-metil-pirrolidon oldatához keverés közben 0 °C hőmérsékleten 165 mg nátrium-nitrit 1 ml vízzel képzett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 0 °C-on másfél órán ét tartjuk, majd szűrjük és a szilárd maradékot etanolból átkristályositjuk. 400 mg 7— (3—etil— -fenil)-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-ont kapunk, op.: 156-157 °C (bomlás). 3. példa 1 g 4-amino-3-(4-metoxi-fenil)-5-izotiazol-karboxamid, 10 ml jégecet és 3 ml tömény sósav oldatához 0 °C-on keverés közben 416 mg nátrium-nitrit 5 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A hűtófürdő eltávolítása után a reakcióelegyet egy órán át keverjük. A kiváló terméket szűrjük. Vizes dimetil-formamidból történő átkristályositás után csaknem fehér, 213 °C-on olvadó (bomlás) szilárd anyag alakjában 820 mg 7-{4-metoxi-fenil)-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazin-4(3)-ont kapunk. 4. példa Az 1-3. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 7-(3-metil-fenil)-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-on, op.: 181-183 °C (bomlás); 7-(3-klór-fenil)-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-on, op.: 190 °C (bomlás); 7-(3-bróm-fenil)-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-on, op.: 184-185 °C (bomlás); 7-(3-ciano-fenil)-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-on, oj>.: 190 °C (bomlás); 7-(3-metoxi-fenil)-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-on, op.: 189-190 °C; 7-(3-fluor-fenil)-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-on, op.: 183 °C (bomlás); 7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-on, op.: 215-216 °C (bomlás); 7-(4-iz3propoxi-fenil)-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3- -triazin-4(3H)-on, op.: 187 °C (bomlás); 7-(4-be:nziloxi-fenil)-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3- -triazin-4(3H)-on, op.:197 °C (bomlás); 7-(4-nitro-fenil)-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazin-4{3H)-on, op.: 201-204 °C (bomlás); 7-(4-klór-fenil)-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-on, op.: 191 °C (bomlás); 7-(4-bróm-fenil)-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-on, op.: 207 °C (bomlás); 7-(4-fenoxi-fenil)-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-on, op.: 170 °C (bomlás); 7-(2-naftil)-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-on, op.: 189 °C (bomlás); 7-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)-izotiazolo[4,5- -d]-l,2,3-triazin-4(3H)-on, op.: 209 °C (bomlás); 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
