198209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirido-, pirazolo- és izotiazolo-triazin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 HU 198209 B 12 7-(3-fluor—4-metoxi-fenil)-izot.iazolor4,5-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-on, op.: 198-199 °C (bomlás); 7-(3-klór-4-metoxi-fenil)-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-on, op.: 210 °C (bomlás); 7-[3-(trifluor-metil)-4-metoxi-feriil]-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-on, op.: 232 °C (bomlás); 7-(3,5-dimetil-fenil)-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3- -triazin-4(3H)-on, op.: 188 °C (bomlás); 7-(4-benzil-fenil)-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-on, op.: 174-175 °C (bomlás); 7-(3-izopropil-fenil)-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3- -triazin-4(3H)-on, op.: 155-156 °C (bomlás); 7-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil]-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-onI op.: 240-242 °C (bomlás); 7-[3-(trifluor-metil)-4-benziloxi-fenil]-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-on, op.: 199 °C (bomlás); 7-(4-etil-fenil)-izotiazolo[4,5-d)-l ,2,3-triaziri-4(3H)-on, op.: 172-173 °C (bomlás); 7-(4-izobutil-f enil)-izotiazolo[4,5—d ]—1,2,3- triazin-4(3H)-on, op.: 178 °C (bomlás); 7-(3-ciano-4-metoxi-fenil)-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-on, op.: 216-219 °C (bomlás); 7-(4-alliloxi-3-ciano-fenil)-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-on, op.: 185-187 °C (bomlás); 7-[3-ciano-4-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-izotiazolo[4,5-d]-lI2,3-triazin-4(3H)-on, op.: 194— -197 °C (bomlás) és 7-[3-ciano-4-(metil-tio)-fenil]-izotiazolo[4,5- -d]-l,2,3-triazin-4(3H)-on, op.: 204-205 °C (bomlás). 5. példa 22,5 g 4-amino-3-(4-benziloxi-formamidofenil)-5-izotiazol-karboxamid, 25 ml tömény sósav és 150 ml N-metil-pirrolidon oldatához jégfürdön való hűtés és keverés közben 4,89 g nátrium-nitrit 20 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyhez fél óra múlva 150 ml vizet adunk, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Etil-acetátos átkristályositás után 16,6 g 7-benziloxi-forraamido-fenil)-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-ont kapunk, op.: 190- -191 °C (bomlás). 6. példa 1 g 7-(4-benziloxi-formamido-fenil)-izotiazolo-[4,5-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-on és 10 ml trifluor-ecetsav elegyét egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot etil-acetát és vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes réteget ecetsavval megsavanyítjuk és a kiváló csapadékot forró etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 2:1 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. A terméket etanolból kristályosítjuk, majd 30 ml etanolban oldjuk es 2 ml tömény sósavat adunk hozzá. A kiváló 7- (4-amino-fenil)-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-on-hidroklorid 280 °C felett olvad. 7. példa 71 mg 7-(4-amino-fenil)-izotiazolo[4,5-d]-:t,2,3-triazin-4(3H)-on-hidrokloridot etil-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztunk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz 5 ml ecetsavanhidridet adunk 100 °C-on és átlátszó oldat képződéséig melegítjük ezen a hőmérsékleten. Az ecetsavanhidrid fölöslegét eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és előbb etil-acetáttal, majd 19:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Ecetsavas átkristályositás után 239 °C-on olvadó (bomlás) 7-(4--acetamido-fenil)-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-ont kapunk. 8. példa 50 mg 7-(4-alliloxi-3-ciano-fenil)-izotia- 2olo[4,5-d]-l,2,3,-triazin-4(3H)-on, 10 ml etanol és 2 ml tetrahidrofurán oldatán 20 percig ózont buborékoltatunk keresztül. Az oldaton félóráig nitrogént buborékoltatunk át, majd egy részletben 49 mg nátrium-bór-hidridet adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-ace- 1át és hig sósav között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot ecetsavból átkristá’yositjuk. 190-193 °C-on olvadó (bomlás) szilárd anyag alakjában 20 mg 7-[3-ciano-4-(2- -hidroxi-etoxi)-fenil]-izotiazolo[4,5-d]-1,2,3- -triazín-4(3It)-ont kapunk. 9. példa 500 mg 7-{4-alliloxi-3-ciano-fenil)-izotiazolo-[4,5-d]-l ,2,3-triazin-4(3H)-on, 200 mg N-metil-morfolin-N-oxid, 15 ml víz oldatához 1,75 ml 0,4%-os vizes ozmium-tetraoxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 7 napon át keverjük, majd 220 mg nátrium-ditionit és 5 ml viz oldatát adjuk hozzá. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetáttal extraháljuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék ecetsavas átkristályositása után 195 °C-on olvadó (bomlás) fehér szilárd anyag alakjában 160 mg 7- -[3-ciano-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-izotiazo)o[4,5-d]-1,2,3-triazin-4(3H)-ont kapunk. 10. példa 562 mg 3-amino-2-[3-(trifluor-metil)-fenil]-4-piridin-karboxamid és 5 ml tömény sósav oldatéhoz 0 °C-on keverés közben 160 mg nátrium-nitrit 1 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet félóra elteltével vízzel és etil-acetáttal hígítjuk, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
