198209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirido-, pirazolo- és izotiazolo-triazin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 198205 B 8 1-4 Bzénatomos alkanollal, előnyösen metanollal, etanollal stb.; vagy gyűrűs éterrel, például tetrahidrofuránnal stb.; vagy ezek elegyével) képezett oldatán ózont vezetünk ót, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon. A reakcióterméket - előnyösen izolálás nélkül - komplex fém-hidriddel (például valamely alkólifém-bór-hidriddel, mint például nótrium-bór-hidriddel; vagy lítium-aluminium-hid riddel, diizobutil-aluminium-hidriddel stb.) előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon redukáljuk. Az (iiiv) eljárás szerint az R1 és/vagy R2 helyén 3-6 szénatomos alkenil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület és ozmium-tetroxid reakcióját önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. így például az ozmium-tetroxiddal való reagáltatást előnyösen viz és vízzel elegyedő inert szerves oldószer (például dimetil-formamid) elegyében, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végezhetjük el. A reakciót kívánt esetben olyan reagens jelenlétében hajthatjuk végre, amely a reakcióban képződő ozmium-származékokat ozmium-tetroxiddá oxidálja. E célra például N-metil-morfolin-N-oxidot alkalmazhatunk. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet előnyösen alkálifém-ditionittal (különösen nátrium-ditionittal) kezeljük; utóbbit előnyösen vizes oldat alakjában alkalmazhatjuk. Ezt a kezelést előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon hajthatjuk végre. Az alkálifém-ditionitos kezelés célja a jelenlevő ozmium-sók redukciója a kívánt (I) általános képletű vegyülettöl könynyen elválasztható formára. Az R1 és/vagy R2 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet önmagukban ismert módszerekkel alakítjuk gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikká. Így az (I) általános képletű vegyületet ásványi savakkal (például hidrogénhalogenidekkel, mint például sósavval, bróm-hidrogénnel; kénsavval, salétromsavval, foszforsavval stb.) vagy szerves savakkal (például ecetsavval, maleinsavval, fumársavval, borkősawal, citromsavval, szalicilsavval, metánszulfonsavval, p-toluol-szulfonsavval stb.) történő kezeléssel megfelelő gyógyászatilag alkalmas savaddíciós savvá alakíthatunk. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületekkel analógak és az ismert vegyületek készítésével analóg módon állíthatók elő. A példákban további adatokat közlünk a kiindulási anyagok előállításáról. A (I) általános képletű vegyületek, valamint az R1 és/vagy R2 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek a xantin-oxidázt gátolják és ezért miokardiális, cerebrális, renális és/vagy intesztinális eredetű iskémia, vagy kőszvény kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek xantin-oxidáz gátló hatását az alábbi teszttel Igazoljuk: A xantin-oxidázt patkánymájból E. Della Corte és F. Stirpe által leirt módszerrel 'Biochem. J. 117, 97 (1970)] nyerjük és felhasználás előtt legalább 24 órán át öregedni hagyjuk. 3 ml, 10~5 mól xantint tartalmazó 0,1 mólos vizes trisz-hidroklorid-puffer-ol- Jatot (pH 8,1) 200 pl xantin-oxidáz 0,1 mólos vizes trisz-hidroklorid-pufferrel képezett oldatával (pH 8,1) kezeljük és a teszt-vegyület jelenlétében vagy anélkül 30 °C hőmérsékleten inkubáljuk. A xantinból történő húgysavxépződést a fényabszorpció mérésével (293 nm-nél) nyomonkövetjük. ICso értéknek a tesztvegyület azon koncentrációját tekintjük, amely a xantinnak húgysavvá történő, xantin-oxidáz által katalizált oxidációját 50%-kal gátolja. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőivel kapott eredményeket az T. táblázatban foglaljuk össze. I. táblázat .1) általános képletű vegyület ICso (nmól) 7-[3-(trifluor-metil)-4-metoxi-feiil]-izotiazolo[4,5-d ]-l ,2,3-triazin-4(3H)-on 4 7-(3-klór-4-metoxi-fenil)-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazin-4(3H)~-on 4 7-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-izotiazolo[4,5-d]-l ,2,3-triazin-4(3H)-on 8 7- (4-acetamido-fenil)-izotiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-on 7 8- [3-(trifluor-metil)-fenil]-pirido[3,4-d)-l,2,3-triazin-4(3H)-on 48 7-(3-klór-4-metoxi-fenil)-7H-pirazolo[3,4-d]-l,2,3-triazin-3(4H)-on 6 7-[4-(metil-tio)-fenil]-7H-pirazo}o[3,4-d]-l,2,3-triazin-3(4H)-on 18 7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-7H■pirazolo[3,4-d]-l ,2,3-triazin-3- -(4H)-on 35 Az (I) általános képletű vegyületeket és az R1 és/vagy R2 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóit a gyógyászatban gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények orálisan (például tabletta, drazsé, kemény vagy lágyzselatin kapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió formájában), rektélisan (például kúp formájában) vagy parenterálisan (például injekciós oldat alakjában) adagolhatok. Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
