198208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ß-karbolin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előőállítására
7 HU 198208 B reagáltatjuk. Ezeket a i-eakciókat a szokásos módon valósítjuk meg. Olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy -NHRin általános képletű csoport, amelyben Rnl jelentése 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, a b) eljárás szerint állíthatunk elő. A b) eljárás szerint a (IV) általános képletű 3- - karbonsavakat előnyösen valamilyen magas forrásponttal rendelkező szerves bázisban, rézpor jelenlétében, 150-250 °C közötti hőmérsékleten dekarboxilezzük. A karboxilcsoport lebontását és ezzel egyidejűleg egy 3-helyzetű alkoxi-karbonil-amino-csoport (uretán-csoport) bevitelét a b) eljárás értelmében úgy végezzük, hogy a 3-karbonsavat előbb önmagában véve ismert módszerrel 3-karbonsavaziddá alakítjuk át. Ezt előnyösen a karbonsav és difenil-foszforil-azid reagáltatásával valósítjuk meg. A karbonsavazidot ezután Curtius-lebontásnak vetjük alá (Organic Reactions III (1946) 337), amikor is a megfelelő alkohol jelenlétében a kivánt uretánhoz jutunk. A 3-karbonsavaknak 3-alkoxi-karbonil-amino-vegyületté történő átalakítását a savazid elkülönítése nélkül, vagyis úgynevezett .egyedényes" reakcióval is meg lehet valósítani. Egy előnyös foganatosítási mód szerint a 0-karbolin-3-karbonsavat dimetil-szulfoxidban oldjuk és ezt az oldatot difenil-foszforil-azid alkoholos oldatához adagoljuk trietil-amin egyidejű hozzáadása közben, majd az elegyet visszafolyatás közben forraljuk. Az i) eljáráslépés, valamint a későbbiekben ismertetésre kerülő ii) eljárás lépés szerint kapott tiovegyületeket önmagukban véve ismert módszerekkel oxidálhatjuk, ilyen módon a 3-helyzetü -alkilén-SR1 általános képletű helyettesítőt. -alkilén-SR1 általános képletű helyettesitőt -alkilén-SOR1 vagy -alkilén-SOzR1 általános képletű helyettesítővé, illetőleg a 3-helyzetű -SR1 általános képletű helyettesitőt -SOR1 vagy -SOzR1 általános képletű helyettesítővé lehet átalakítani. Alkalmas oxidálószerek például a szerves persavak, igy a perhangyasav, a perecetsav, a perbenzoesav, a m-klór-perbenzoesav és a monoperoxi-ftálsav, továbbá a szervetlen peroxidok, mint például a hidrogén-peroxid, amelyet vízben vagy valamilyen híg szerves savban oldva használunk. Alkalmasak még a szervetlen oxidálószerek is; ilyenek például a krórnsav, a salétromsav, a klór, a bróm, a halogén-oxisavak, mint például a hipoklórossav, klórossav, a klórsav vagy a jódsav. Használhatunk terc-butil-hipokloritot, a szerves N-halogén-vegyületeket, mint például N-klór- vagy N-bróm-szukcinimidet. A reakciókörülményeket a szakirodalomból jól ismert módon úgy választjuk meg, hogy a szükséges oxidációs potenciált biztosítsuk: igy kéi>esek vagyunk a reakciót akár a szulfoxidók akár a szulfonok előállítása felé irányítani. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése halogén-, hidrogén- 5 atom, -NHR111 általános képletű csoport, ahol Rln jelentése 1-3 szénatomos alkanoilcsoport vagy Rln a nitrogénatommal együtt egy telített vagy telítetlen, 5- vagy 6-tagú gyűrűt képez, -OR1 általános képletű csoport, ahol 10 RT jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, benzilcsoport. vagy -SR1 általános képletű csoport, ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, az ii) eljárás- 15 lépéssel állíthatjuk elő. Az ii) eljáráslépésben kiindulási anyagként a (VI) általános képletű 3-amino-ß-karbolinok szolgálnak; ezeket a megfelelő 3-karbonsavakból 3-kavbonsavazidokon keresztül 20 állítjuk elő, Ourtius-féle lebontással. A (VI) általános képletű 3-amino-ß-karbolinokat önmagában véve ismert módon acilezzük, vagy azokat 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránnal, 1,4-dibróm-butánnal vagy 1,5—di— 25 bróm-i>ftntánnal reagáltatjuk. A 3-amino-vegyületeket ugyancsak ismert módszerek segítségével alakítjuk ót a megfelelő 3-hidroxi-, 3-halogén- vagy 3-ciano-származékokká, illetve a 3-helyzetben 30 -OR1 vagy -SR1 általános képletű csoporttal helyettesített vegyületekké. Ilyen módszer pl. a Sandmeyer-reakció, melynek során a diazotált vegyületet közvetlenül híg kénsavval, vagy valamilyen réz(I)-halogenid jelenlé- 35 tében egy hidrogén-halogeniddel, vagy egy alkálifém-cianiddal, illetőleg valamely RJOH vagy (R^zS^ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk felemelt hőmérsékleten. Az i) vagy az ii) eljáráslépéssel kapott ^ vegyületeket halogénezni, nitrálni vagy szulfonálni lehet. A 6-helyzet halogénezését önmagukban véve ismert módszerekkel valósítjuk meg. E célból a kiindulási vegyületet valamilyen inert oldószerben oldjuk és a megfelelő halogénnel, így például klórral vagy brómmal reagáltatjuk. A reakciót adott esetben valamilyen bázisos katalizátor jelenlétében folytatgg juk le és a szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten dolgozunk. Inert oldószerként például klórozott szénhidrogéneket, így metilén-dikloridot, kloroformot, diklór-etilént stb. használunk. Bázisos katalizátorként alkalmas a piridin, de helyettesített piridinszármazékokat, igy például 4-dimetil-amino-piridint is használhatunk. Klórozós esetén a bázisos katalizátor alkalmazását el lehet hagyni. Jódatom bevitelére célszerűen nemcsak elemi jódot használhatunk, hanem erre a célra a jód és jódsav elegye is alkalmas, ezt a reakciót előnyösen ecetsavban, 80 °C hőmérsékleten és valamilyen protonos katalizátor jelenlétében valósítjuk meg. A 6-halogén-származékokat, de külőnösen a fi-jódvegyületeket karbonilezni is le-8 6
