198208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ß-karbolin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előőállítására
9 HU 198208 B 10 hét. Ezt például a pallédium(IT)-acetáttal és szén-monoxiddal benzil-alkoholbart valósítjuk meg, valamilyen tercier amin, mint például trietil-amin, tributil-amin vagy piridin jelenlétében. Az így kapott 6-berizil-oxi-karbonil-vegyületet ezután ismert módon átészterezhetjük, vagy egy HzNRm általános képletű aminnal reagáltathatjuk. Átészterezés céljából az átészterezni kivént észtert egy R!OH általános képletű alkohollal 3-6 órán ét 60-120 “C hőmérsékleten melegítjük katalitikus mennyiségű R'ONa általános képletű alkoholét vagy nátrium-hidrid jelenlétében. Az RRDH általános képletű alkohollal végzett étészterezési reakciót adott esetben valamilyen savas katalizátor jelenlétében is meg lehet valósítani. Katalizátorként, például p-toluolszulfonsav, hidrogén-klorid vagy réz(II)-klorid használható. A nitrált vegyületeket a megfelelő aminovegyöletekké redukálhatjuk és ezeket az aminovegyületeket kívánt, esetben valamilyen alkil-halogeniddel vagy allil-halogeniddel lehet reagéltatni. A nitrélást ugyancsak önmagában véve ismert módon valósítjuk meg, nevezetesen a kiindulási vegyületet szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten tömény salétromsavval reagéltatjuk. A tömény salétromsav ebben az esetben a kereskedelemben beszerezhető szokásos töménységű savat jelenti, de úgynevezett .füstölgő'* salétromsavval dúsított savat is használhatunk. A nitrálási reakciónál a sav nemcsak a reagens, hanem egyúttal az oldószer szerepét is betölti. A kapott nitrovegyületeket ezután kívánt esetben a megfelelő aminovegyületekké redukáljuk. Ezt a redukciót ugyancsak önmagukban véve ismert módszerekkel valósítjuk meg. Egy előnyös módszer értelmében a redukálást fémkatalizátorok, mint például Raney-nikkel, vagy finom eloszlású platina, vagy alkalmas hordozóra, így szénre vagy mészkőre lecsapott palládium jelenlétében, normális nyomású hidrogénnel szobahőmérsékleten végezzük, de naszcensz hidrogénnel is megvalósíthatjuk a redukciót, például cinkkel és sósavval. A szulfonsavakat, illetőleg a szulfonsav-származékokat önmagukban véve ismert módszerekkel állítjuk elő. Az említett cél érdekében a kiindulási vegyületet valamilyen inert oldószerben, mint például metilén-dikloridban vagy kloroformban oldjuk, majd az oldathoz hűtés közben klór-szulfonsavat adagolunk. A megfelelő alkil-amino-szulfonsav-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a fentiek szerint kapott terméket egy alkil-aminnal reagáltatjuk. A c) eljárással olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében R6 és R8 jelentése a tárgyi kör szerinti vagy nitro- vagy aminocsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése acetilcsoport, -C0RVI általános képletű csoport, ahol RVI jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, és a d) eljárással előállított vegyültek (I) általános képletében R3,R4,R6,R7, R8 és R9 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)- vagy benziloxi-csoport. A c) és d) eljárás sorén a (VII), illetve a (VIII) általános képletű 1,2,3,4-tetrahidro-0-karbolinok dehidrogénezését önmagukban véve ismert módszerekkel valósítjuk meg. Az egyik ilyen módszer abból áll, hogy a kiindulási vegyületet valamilyen inert oldószerben oldjuk vagy szuszpendéljuk. Erre a célra minden aprotonos oldószer alkalmas, melynek forráspontja a 100 °C-t meghaladja és a kiindulási anyaggal szemben inert. Például a xilolt, a mezitilént, az anizolt, a tokióit., a klór-benzolt és a difenil-étert nevezzük meg. Ezután az oldathoz vagy a szuszpenzióhoz elemi ként adagolunk olyan mennyiségben, hogy kettős kötésenként körülbelül egy mólekvivalens ként alkalmazunk. Csekély felesleg használata a semmi kárt vagy hátrányt nem okoz, sőt kifejezetten célszerű. A reakcióelegyet több órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk és eközben a reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük. Egy másik módszer szerint a dehidrogénezést diklór-diciano-benzokinonnal (DDQ) vagy klóranillal végezzük benzolban, toluclban, xilolban dioxénban, tetrahidrofuránban, metilén-dikloridban vagy dimetoxi-etánban. A reakció-hőmérséklet 0-60 °C, a reakcióidő pedig 0,5-4 óra. A dehidrogénezési művelet után végezhetünk átészterezést a 4- vagy az 5-helyzetben, nitrálást a 6- és a 8-helyzetben, az igy kapott nitrovegyületeket a megfelelő aminovegyületekké redukálhatjuk és ezeket az aminovegyületeket valamilyen alkil-bromiddal vagy allil-bromiddal reagéltatva alkilezhetjük, illetve allilezhetjük. A 4-karbonsavakból metil-litiummal 4-acetil-vegyületeket és az 5-- karbonsavakból - savamidon keresztül - hexametil-foszforsav-triamiddal 5-karbonsavnítrileket állíthatunk elő. Az e) eljárással olyan vegyületeket állíthatunk elő, amelyek képletében R3 és R9 jelentése hidrogénatom, a többi helyettesítő jelentése pedig az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott. Az e) eljárás egy további dehidrogénezési módszer; ennek során a (IX) általános képletű 1,2,3,4-tetrahidro-ß- karbolinokat valamilyen nemesfém-katalizátorral, így finoman eloszlatott platinával, palládiumkorommal vagy szénre lecsapott palládiummal kezeljük. Az eljárást valamilyen inert oldószerben, így xilolban, mezitilénben vagy kumolban 120-180 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg és a reakcióidő körülbelül 0,5-5 óra. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
