198208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ß-karbolin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előőállítására
5 HU 198208 B 6 kelt egeret ugyanabban a ketrecben ősszeeresztünk, úgy az állatok spontán és csaknem azonnal harcolni kezdenek egymással. Ezt az agresszív viselkedést számos pszichofarmakológiailag hatásos szerrel - a benzodiazepin-származékokat is beleértve - hatékonyan gátolni lehet (Valcelli, mod. Probl. Pharmacopsych., 1979, 14, 143-156). A találmány szerinti vegyületek a Buus Lassen (Europ. J. Pharmacol., 1978, 47, 45- -49.) által leirt tesztben az agressziót teljes mértékben meggátolják. A találmány szerinti vegyületeket a teszt során szubkután vagy orálisan alkalmazzuk és az agresszióellenes hatást fél óra elteltével értékeljük. A találmány szerinti vegyületeket amelyekben R4-R9 jelentése az előbbiekben megadott - a következő eljárásokkal és eljéréslépésekkel lehet előállítani. Olyan (I) általános képletü vegyületeket, ahol R3 jelentése 1-4 szénalomos alkilcsoporl, amely adott esetben klóratommal vagy -OR1 általános képletü csoporttal lehet helyettesítve, ahol R1 jelentése -C0NHRm‘ általános képletü csoport, ahol Rnl‘ jelentése fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, az i) eljáráslépéssel állítunk elő. Az i) eljáréslépés szerint a gyürürendszer 3-helyzet.ében levő hidroxi-alkil-csoportot a megfelelő RL-halogeniddel éterezzük, ahol R1 jelentése az előbbiekben megadott. Ezt az éterezési reakciót valamilyen erős bázis jelenlétében valósítjuk meg. Olyan alkil-éterek előállítására, melyekben a szénhidrogén-lánc oxigénatommal meg van szakítva, és adott esetben zárt gyűrűt alkot, a (II) általános képletü 3-hidroxi-(l-5 szénatomosj-alkil-vegyületek valamilyen erős sav, mint például p-toluolszulfonsav vagy foszfor-triklorid-oxid (foszforoxiklorid) jelenlétében dihidropiránnal vagy valamilyen alkil-vinil-éterrel reagáltathatók és így a kiindulási vegyületek a megfelelő tetrahidropiranil-éterré, illetve alkoxi-etil-éterré alakíthatók át. A fenti reakciót előnyösen valamilyen inert oldószerben, mint például N-metil-pirrolidonban és 0-150 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. A hidroxi-alkil-csoportot - trimetilszilil-éteren keresztül - alkilcsoporttá lehet redukálni, a redukciót cinkporral és ecetsavval végezve. A 3-helyzetű hidroxi-alkil-csoportot halogénezni is lehet, a szokásos módon, valamilyen halogénezószerrel. így például a 3-helyzetű hidroxi-alkil-csoport tíonilkloriddal klór-alkil-csoporttá alakítható át. A 3-helyzetű hidroxi-alkil-csoportot valamilyen 0=C=N-R! általános képletü izocianáttal, ahol R1 jelentése az előbbiekben megadott, N-R^-karbaminsav-S-alkilószter-csoporttá alakithatjuk át. Mindezek után a ß-karbolin-gyürürendszer 9-helyzetébe bázisos reakcióközegben, p-toluolszulfonil-kloriddal végzett reakcióval tozilcsoportot, vagy valamilyen erős bázis jelenlétében egy N,N-dialkil-formamid-dialkil-acetállal végzett reakcióval alkilcsoportot lehet bevinni. Az erős bázisokra példaképpen az alábbiakat nevezzük meg: diaza-biciklooktán, diaza-biciklononén vagy diaza-bicikloundecén, de etil-diizopropil-amint, kálium-terc-butilátot, kálium-karbonátot és porított kálium-hidroxidot is használhatunk. A bázisos reakcióközeget például piridinnel, 4-diinetil-amino-piridinnel, trietil-aminnal vagy a felsorolt bázisok elegyével biztosítjuk. Olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkenil-fenil-csoport, emellett az alkilcsoport helyettesített. lehet -NRnRra általános képletü csoporttal, ahol R11 és Rln jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; -SOnR1 általános képletü csoporttal, ahol n értéke 0,1 vagy' 2 és R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; - P03R,vRv általános képletü csoporttal, ahol RIV és Rv jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R4, R5, R6, R7, R8 és R9 jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely, az előző eljáráslépés szerinti halogénezéssel előállított (V) általános képletü 3-hnlogén-alkilén-£-karbolint, ahol az alkiléncsoport. 1-5 szénatomos - ebben a képletben R4, R5, R6, R7, R8 és R9 jelentése a tárgyi kör szerinti - trifenil-foszfin-benzilidénnel, egy tri—(1—3 szénatomos)-alkil-foszfittal, egy HNRnRra általános képletü aminnal, ahol Rn és Rm jelentése a fentiekben megadott, vagy egy MÓR1 általános képletű alkoholáttal, illetve egy MSR1 általános képletü alkálifém-merkaptiddal, ez utóbbi két általános képletben M alkálifématomot jelent, és R1 jelentése a tárgyi kör szerinti, reagáltatunk és az alkáli-merkaptidos reakcióval kapott és a 3-helyzetben -alkilén-SR1 általános képletü helyettesítőt hordozó vegyületeket oxidáljuk és egy halogénnel reagáltatunk és kívánt esetben a kapott 6-halogén-származékot szén-monoxid-atmoszférában benzilalkohollal reagáltatjuk és a kapott ö-COOR^származékot, ahol R1 jelentése benzilcsoport, egy RJOH általános képletü alkohollal - ahol -OR1 jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatjuk, és kívánt esetben egy HNRnRra általános képletü vegyülettel - ahol Rn és R111 jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatjuk. Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely hid roxilcso porttal vagy któratommal helyettesitett, az a) eljárás szerint állítjuk elő. Az a) eljárás értelmében valamely (III) általános képletü vegyületet egy Grignard-reagenssel reagáltatunk, majd ezt követően a terméket kívánt esetben tienilkloriddal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
