198208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ß-karbolin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előőállítására
35 HU 198208 B 36 e) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításéra, ahol R3 és R9 jelnetése hidrogénatom, R4, R5, R6, R7 és Ra jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely (IX) általános képletű 1,2,3,4- -tetrahidro-ß-karbolint, ahol R4, R5, R6, R7 és R8 a fentiekben az (I) általános képletnél megadott jelentésű, valamilyen inert oldószerben, egy nemesfém-katalizátorral 120- -180 °C hőmérsékletre melegítünk: vagy f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításéra, ahol R3 jelentése fenilcsoport, - P03R,vRv általános képletű csoport, amelyben RIV és Rv hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, emellett Rlv és Rv egyidejűleg nem jelenthet hidrogénatomot, R4, R5, R®, R7, R8 és R9 jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely (X) általános képletű indolt - ahol R5, R®, R7 és R8 az előbbiekben az (I) általános képletnél megadott jeleriLésű - egy (XI) általános képletű azadiénnel - ebben a képletben R3 és R4 az előbbiekben az (I) általános képletnél megadott jelentésű, mig A és B, valamint A’ és B’ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport - reagáltalunk 50-200 °C hőmérsékleten egy sav jelenlétében, majd kívánt esetben az így kapott, 3-helyzetben foszfonsav-monoészter csoporttal helyettesített vegyületet 1-4 szénatomos alkanolban oldjuk és diazometán éteres oldatával reagáltatjuk; majd kívánt esetben: i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben klóratommal vagy - OR1 általános képletű csoporttal helyettesített, ahol R1 jelentése -CONHRIU' általános képletű csoport, ahol Rm‘ jelentése fenilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R4,R5,R®,R7,R8 és R9 jelentése a tárgyi kör szerinti, ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelntése halogén-, hidrogénatom, -NHRm általános képletű csoport, ahol Rm jelentése 1-3 szénatomos alkanoilcsoport, vagy R111 a nitrogénatommal együtt egy telített vagy telítetlen, 5- vagy 6-tagú gyűrűt képez, -OR1 általános képletű csoport, ahol R1 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy benzilcsoport, -SR1 általános képletű csoport, ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, és R4, R5, R®, R7, R8 és R9 jelentése a tárgyi kör szerinti, 2. Az 1. igénypont szerinti i) eljáráslépés 6-bróm-0-(tetrahidropirán-2-il)-2 karbolin-3-metanol előállítására, azzal jellemezve, hogy 6-bröm-3-hidroxi-metil-ß-karbolint dihidropiránnal éterezünk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-bróm-9-tozil-0-(tetrahidropirán-2-il)-/3-karbolin-metanol előállítására, azzal jelle20 mez ve, hogy a 6-bróm-0-(tetrahidropir0n-2-il)-ß-karbolin-3-raetanolt p-toluolszulfonil-kloriddal reagáltatjuk. 4. Az 1. igénypont szerinti i) eljáráslépés 3-metil-ß-karbolin előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-hidroxi-metil-ß-karbolint éterezünk, majd redukálunk, előnyösen cink porral jégecetben. 5. Az 1. igénypont szerinti i) eljáráslépés és a 4. igénypont szerinti eljárás 3,9- -dimetil-ß-karbolin előállításéra, azzal jellemezve, hogy 3-metil-ß-karbolint N ,N-di metil- for mamid- dimetil-acetállal reagáltaturik. 6. Az 1. igénypont szerinti i) eljáráslépés N-feriil-kar baminsav-(ß-karbolin-3-il-metil )-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-hidroxi-metil-ß-karbolint fenil-izocianáttul reagáltatunk. 7. Az 1. igénypont szerinti i) eljáráslépés N-met.il-karbaminsav-(9-metil-karbamoil-á-karbolin-3-il-metil)-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-hidroxi-ntelil-ß-karbolint met.il-izocianáttal reagál- Latunk. 8. Az 1. igénypont szerinti i) eljáráslépés 3-klör-metil-ß-karbolin előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-hidroxi-metil-ß-karbolint tionil-kloriddal reagáltatunk. 9. Az 1. igénypont szerinti i) eljáráslépés 3-(l-klör-etil)-ß-karbolin előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-(l-hidroxi-etil)-ß-karbolint tionil-kloriddal reagéltatunk. 10. Az 1. igénypont szerinti i) eljáráslépés 3-( l-etoxi-etil)-ß-karbolin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3-( 1-hidroxi-etil)-ß-karbolint tionil-kloriddal reagál' tatjuk, majd a kapott halogénszérmazékot szilikagélen metilén-klorid-etanol 10:1 arányú elegyével eluáljuk. 11. Az 1. igénypont szerinti a) eljrés 3—(1— -etil-1-híd roxi-propil)-ß-karbolin előállítására, azzal jellemezve, hogy ß-karbolin-3-karbonsav-etilésztert etil-magnézi- 11m-bromiddal reagáltatunk. 12. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 3-(l-hid roxi-etil)-ß-karbolin előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-formil-ß-karbolint etil-magnézium-bromiddal ragáltatunk. 13. Az 1. igénypont szerinti i) eljáráslépés 3-sztiril-ß-karbolin előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-klör-metil-ß-karbolint előbb trifenil-foszfinnal, majd benzaldehiddel, végül nátrium-metiláttal reagáltatunk. 14. Az 1. igénypont szerinti i) eljáráslépés 3-N,N-dietil-amino-metil-ß-karbolin előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-klórmetil-ß-karbolin-hidrokloridot dietil-aminnal reagáltatunk. 15. Az 1. igénypont szerinti i) eljáráslépés 3-metil-tio-metil-ß-karbolin előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-klor-metil-ß-karbolin-hidrokloridot nátrium-metil-merkapl.iddal reagáltatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
