198208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ß-karbolin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előőállítására
27 HU 198208 B 28 rid-oldattal kirézzuk, ezt követően szárítjuk és bepéi’oljuk. A maradékot etanolból étkristályositjuk. Ilyen módon sárga színű kristályok formájában 4,5 g 4-etoxi-karbonil—3-(2-nitro-vinil)-in<lolt kapunk, a nevezett vegyület 197- -199 °C-on olvad. B) 3-(2-Amino-etil)-4-etoxi-karbonil-indol 0,5 g 4-etoxi-karbonil-3-(2-nitro-vinil)-indolt 50 ml hangyasavban 1,5 g 10%-os palládium/szén katalizátorral 45 percig gőzfürdőn melegitünk, a műveletet nitrogénatmoszféra alatt végezzük. Ezután a palládium/szén katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a bepárlási maradékot [3-(2-amino-etil)-4- -etoxi-karbonil-indol] azonnal tovább reagáltatjuk. C) 5-Etoxi-karbonil-l,2,3,4-tetrahidro-ß-karbolin-l-karbonsav 3.03 g 2-(2-amino-etil)-4-etoxi-karbonil-indolt 13 ml In sósav és kevés viz elegyével felvesszük. Az oldatot tisztára szűrjük, majd azt keverés közben hozzácsepegtetjük 1,25 g glioxilsav-monohidrát 40 ml vízzel készített és 15 °C-ra lehűtött odatához. A reakcióelegy pH-ját ezután nátrium-hidroxid-oldattal 4 értékre beállítjuk, majd az elegyet egy órán ét 15 °C hőmérsékleten állni hagyjuk és a kivált csapadékot leszívatjuk. A szűrletet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, amikor is sárga kristályok formájában 800 mg 5-etoxi-karbonil-l,2,3,4-tetrahidro-ß-karbolin-1-karbonsav kristályosodik ki. A vegyület olvadáspontja: 229-231 °C. 55. példa 6,7-Dimetoxi-4-etil-ß-karbolin Az 54. példában leírt módszerrel 6,7-dimetoxi-4-etil-ß-karbolint állítunk elő, melynek olvadáspontja: 197 °C. A kiindulási anyagként szükséges 6,7-dimetoxi-4-etil-l,2,3,4-tetrahidro-ß-karbolin-l-karbonsavat az alábbiakban leírt módon állítjuk elő: A) 2-(5,6-Dimetoxi-indol-3-il)-l-nitro-bután 1.3 g izopropil-[l-(5,6-dimetoxi-indol-3- -il)-propil]-amint és 1,3 ml nitro-metánt feloldunk 50 ml acetonitrilben, ehhez hozzáadunk 320 mg n-tributil-foszfint 20 ml acetonitrilben oldva, majd a reakcióelegyet nitrogénatmoszféra alatt 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot metilén-dikloriddal felveszszük. A szerves fázist 0,5 n sósavval kirézzuk, majd telitett nát.rium-klorid-oldattal mossuk és a szerves fázist .Sikken’ felett szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást metilén-dikloriddal végezzük. így olajos konzisztenciáját anyag formájában 0,98 g 2-(5,6-dimetoxi-indol-3-il)-l-nitro-butárit kapunk. B) 2-{5,6-Dimetoxi-indol-3-il)-l-amino-butén A 0,98 g 2-(5,6-dimetoxi-indol-3-il)-l-nitro-butént 20 ml etanolban 1 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 50 bar nyomású hidrogénnel redukáljuk. Ezután a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Ilyen módon kvantitatív' kitermeléssel 2- -(5,6-dimetoxi-indol-3-il)-l-amino-butánt kapunk, melyet az 54. példa C) pontja szerint azonnal tovább reagáltatunk 6,7- -dimetoxi-4-etil-l ,2,3,4-tetrahidro-ß-karbolin-l-karbonsavvá. 56. példa 5-Benzil-oxi-4-inetoxi-metil-ß-karbolin v 0,9 g 5-benzil-oxi-4-metoxi-metil-l,2,3,4- -tetrahidro-ß-karbolin-1-karbonsavat szuszpendálunk 20 ml xilolban, majd a szuszpenziót 1,5 órán él visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 20 ml dimetíl-szulfoxiddal felvessszük, 0,14 g ként adunk hozzá és a reakcióelegyet 1 órán át 140 °C hőmérsékletű fürdőn keverjük. Ezután a dimetil-szulfoxidot vákuumban ledesztilláljuk és a kapott sárga szinü olajos anyagot diizopropil-éterrel kikeverjük. A kristályos maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. Ilyen módon 0,320 g 5-benzil-oxi-4-metoxi-metil-ß-karbolint kapunk, melynek olvadáspontja: 189-191 °C. A kiindulási anyagként szükséges 5- -benzil-oxi-4-metoxi-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ß-karbolin-1-karbonsavat az 54. példában megadott módszerrel állítjuk elő. 57. példa 5-AceLil-ß-kavbolin Az 54. példában leírt módszer, mellyel ß- karbolin-5-karbonsav-etilésztert állítottunk elő, az 5-acetil-l,2,3,4-tetrahidro-ß-karbolin dehidrogénezésére is alkalmas. Az 5-acetil-ß-karbolint 10%-os kitermeléssel kapjuk meg. A kiindulási anyagként szükséges 5- -acetil-l,2,3,4-tetrahidro-ß-karbolin előállításánál 4-acetil-indolból indulunk ki és az 54. példában az 1,2,3,4-tetrahidro-ß-karbolin-5-karbonsav-elilészter előállítására irányuló eljárást alkalmazzuk, melynek során az egyik köztitermék a 4-acetil-3-(2-nitro-vinil)-indol. 53. példa ß -Karbolin-5-karbonsa vnitril A ß-karbolin-5-karbonsavnitrilt az R.S. Monson és D.N. Priest [Canad. J. Chem. 49, 2397 (1971)] által leírt eljárással analóg módon állítjuk elő, nevezetesen az amidot hexametil-foszforsav-Lriamidban forraljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
