198208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ß-karbolin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előőállítására
25 26 HU 198208 B 48. példa A-Karbolin-4-katbonsav-etilészter 9 ml dimetil-szulfoxidban 0,9 g 1,2,3,4- -tetrahidro-/3-karbolin-4-karbonsav-et.ilészter-hidrokloridot 0,22 g kénporral 1,5 órán át, 130 °C-on keverünk; a műveletet argonatmoszféra alatt, végezzük. A bepárolt reakcióele gy bői 0,4 g ß-karbolin-4-karbonsav-etilészter-hidrokloridot kapunk, etanollal végzett extrakcióval. A vegyület olvadáspontja: 238-248 °C. A kiindulási anyagot ismert módon 1,2, 3,4-tetrahidro-/3-karbolin-4-karbonsavból állítjuk elő, etanollal és kén-diklorid-oxiddal történő észterezés útján. 49. példa á-Karbolin-4-karbonsav-pí-opilészter A cim szerinti vegyületet ß-karbolin-4- -karbonsav-etilészter-hidroklorid n-propanollal végzett étészterezésével állítjuk elő. 50. példa 6-Nitro- és 8-nitro-ß-karbolin-4-karbonsav-etilészter 20 ml 65%-os salétromsavba keverés közben szobahőmérsékleten beadagolunk 1 g ű-karbolin-4-karbonsav-etilészter-hidrokloridot. 15 perccel később az elegyet 75 °C-ra melegítjük és egy órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízre öntjük. A csapadékot leszivatjuk és tömény ecetsavból átkristályositjuk. Termékül 0,56 g 6-nit.ro-ű-karbolin-4- -karbonsav-etilészter-nitrátot kapunk, melynek olvadáspontja: 218-220 °C. A 8-nitro-/S-karbolin-4-karbonsav-etilésztert vagy a már említett ecetsavas átkristélyositási művelet anyalúgjából lehet kinyerni, vagy pedig a még át nem kristályosított nyers termék kromatografálásával lehet izolálni [szilikagél, toluol-ecetsav-viz (10:10:1) elegy]. 51. példa 6-Amino-és 8-amino-ß-karbolin-4-katbonsa v-etilészter A 6-nitro- és a 8-nitro-/3-karbolin-4- -karbonsav-etilészter keverékéből (melyet az 50. Példa szerint állítottunk elő) 3,3 g-ot 400 ml etanolban 20 g Raney-nikkel hozzátétele után normális nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk. Az izomerelegyet szilikagélen végzett kromatografálással [eluálószer: toluol-ecetsav-viz ((10:10:1) elegy] választjuk szét. Polárosabb komponensként - ecetsavból végzett átkristályositás után - 0,5 g 6-amino-ß-karbolin-4-karbonsav-etílésztert izolálhatunk, a nevezett vegyület olvadáspontja: >340 °C. A kevésbé poláros 8-amino-ß-karbolirt-4-karbonsav-etilésztert az anyalúgból kaphatjuk meg oly módon, hogy annak beparlasi maradékát forró etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot lehűtjük és szűrjük. így 0,2 g 8- -nitro-izomerl kapunk, melynek olvadáspont- 5 ja: 262-265 °C. 52. példa 6-Diallil-amino-ß-karbolin-4-karbonsav- 10 -etilésztet 0,28 g 6-amino-/3-karbolin-4-karbonsav-etilészter, 0,18 g diaza-bicikloundekén és 0,26 g allil-bromid 5 ml etanollal készített oldatát 3 órán át 70 °C hőmérsékletre mele- 15 gitjük, majd az oldatot bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetáttal és vízzel extraháljuk. Az egyesített kivonatokat bepároljuk és szilikagélen, metilén-diklorid - metanol (5:1) eleggyel kromatografáljuk. 20 A kitermelés: 0,05 g. 53. példa 4-Acetil-ß-karbolin 25 A 4-acetil-ß-karbolint ß-karbolin-4-karbonsav és metil-Iítium- reagáltatásával állítjuk elő, analóg módon azzal az eljárással, amit C. Tegner (Act. Chem. Scand. 6, 782-90.) írt le, a benzoesavnak metil-litiummal végzett 30 reakciójára nézve. A kiindulási anyagként szükséges ß-karbolin-4-karbonsavat a 48. példa szerint készített, ű-karbolin-4-karbonsav-etilészterból állítjuk elő oly módon, hogy azt vizes-alko- 35 holos nátrium-hidroxid-oldattal melegítjük. 54. példa 3-Karbolin-5-karbonsav-etilészter 40 0,86 g 5-etoxi-karbonil-l,2,3,4-tetrahidro-ß-karholin-1-karbonsavat 200 ml xilolban 0,65 g 10%-os palládium/szén katalizátorral 50 percig visszafolyatás közben forralunk. Ezután a katalizátort kiszűrjük és 45 a szürletet bepároljuk. A maradékot előbb xilollal, majd etanollal kifőzzük, Ezeket a kivonatokat egyesítjük, bepároljuk és a maradékot szilikagélen, etanol - metilén-diklorid (1:10) eleggyel kromatografáljuk. Éterrel 50 végzett kezelés után 0,48 g ß-karbolin-5- -karbonsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja: 195-201 °C. A szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 55 A) 4-Etoxi-karboniI-3-(2-nitro-vinil)-indol 20 ml trifluor-ecetsavban oldott 3,1 g 1- -dimetil-amino-2-nitro-eténhez hidegen, argonatmoszféra alatt hozzáadagolunk 5 g 4-etoxi-karbonil-indolt. Az elegyet 60 i egy éjjelen ét szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd azt jeges vízre öntjük. A vizes fázist etil-acetáttal több ízben kirázzuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatokat előbb nátrium-hidrogén-karbo- 65 i nát-oldattal, majd telített nátrium-klo-15
