198208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ß-karbolin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előőállítására
19 HU 198208 B 20 24. példa 6-N,N-Dimetil-szulfonamido-ß-karboUn 6-N,N-Dimetil-szulfonamido-ß-karbolin-3- -karbonsavból indulunk ki és a fentiekben leírtakkal analóg módon járunk el. így 6- -N,N-dimeLil-szulfonamid0-ß-karbolint kapunk, melynek olvadáspontja: 223-226 °0 (etanolból). 25. példa 3-tere Butoxi-karbonil-amino-ß-karbolin 0,25 g ß-karbolin-3-karbonsavat melegítés közben feloldunk 4 ml dimetil-szulfoxidban. Az oldathoz hozzáadunk 10 ml terc-butanolt, 0,25 ml difenil-foszforil-azidot és 0,17 ml trietil-amint. Ezután a reakcióelegyet. 15 percig visszaf olyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és a kivált kristályokat kiszűrjük. A szűrletböl a terc-butanolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékhoz 10 ml vizet adunk. Ekkor csapadék válik ki, melyből szilikagélen 5% metanolt tartalmazó metilén-diklorid eluálószerrel végzett kromatografálással 0,025 g 3-terc-butoxi-karbonil-amino-ß-karbolinhoz jutunk. A nevezett vegyület olvadáspontja: 185-190 °C (metanolból). 26. példa 3-Metoxi-karbonil-amino-ß-karbolin 4 g ß-karbolin-3-karbonsavazidot 250 ml metanolban 6 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután az oldatot bepároljuk és a maradékot etil-acetátból kétszer átkristályosítjuk. Így 0,14 g 3-metoxi-karbonil-amino-ß-karbolint kapunk, melynek olvadáspontja: 236-238 °C. A kiindulási anyagként szükséges ß-karbolin-3-karbonsavazidot a következőképpen állítjuk elő: 3»3 g ß-karbolin-3-karbonsav 85 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 3,4 g difenil-foszforil-azidot és 2,2 ml trietil-amint. Az oldat átmenetileg ibolyaszínű lesz és csapadék válik ki belőle. Az elegyet egy éjjelen át állni hagyjuk, majd a csapadékot kiszűrjük és a szűrletet belekeverjük 0,8 liter vízbe. Az így kapott csapadékot leszivatjuk és megszáritjuk. A kapott vegyület 138 °C-on (robbanásszerű bomlás közben) olvad. 27. példa 3-Acetamino-ß-karbolin 2 g 3-amino-ß-karbolint - amelyet a leírásban az előbbiekben közöltek szerint a megfelelő 3-karbonsavból, Curtius-féle lebontással állítottunk elő - szuszpendálunk 35 ml piridinben, majd 4 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az amino-karbolin enyhe melegedés közben feloldódik. 20 perccel később 12 az oldatot bepároljuk. A kristályos maradékot vízzel mossuk és etil-acetátból átkristélyosítjuk. Termékül 1,5 g 3-acetamino-ß-karbolint kapunk, melynek olvadáspontja: 200-203 °C. 26. példa 3-(l-Purolil)-j3-kavboUn 0,74 g 3-amino-ß-karbolint és 0,54 g 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt 10 ml ecetsavban 15 percig gőzfürdőn melegítünk. Lehűlés után a kivált kristályokat leszivatjuk, majd szilikagélen kromatografáljuk, amihez eluálószerként 10 rész metilén-dikloridból és 1 rész etanolból készült elegyet használunk. Ilyen módon 0,12 g 3-(l-pirrolil)-ß-karbolint kapunk, a vegyület olvadáspontja: 165— -170 °C. 29. példa 3-Piperidino-ß-karbolin 549 mg 3-amino-ß-karbolint, 1,5 g 1,5- -dibróm-pentánt és 1 g diaza-bicikloundecént 25 ml tetrahidrofurán és 5 ml abszolút etanol elegyében 4 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az elegyet ezután bepároljuk és a kapott anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként ciklohexán - etil-acetát (1:1) elegyet használunk. így olajos konzisztenciájú anyag formájában 50 mg 3-piperidino-ß-karbolinhoz jutunk. 30. példa 3-Hidroxi-ß-karbolin 0,75 g 3-amino-ß-karbolint feloldunk 85 ml 6 mólos kénsavban és az oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadagolunk 10 ml vízben oldott 0,435 g nátrium-nitritet. Ezután a reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on keverjük, majd belecsepegtetjük 320 ml forrásban levő 2 mólos kénsavba és a hozzácsepegtetés befejezése után az elegyet még 20 percig viszszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet egy éjjelen ót állni hagyjuk, majd nátrium-hidroxiddal semlegesítjük és 10 rész etil-acetátból, valamint 1 rész etanolból álló eleggyel kirázzuk. Ezt az etil-acetátos kivonatot vízzel egyszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlóssal kapott maradékot dimetil-formamidból étkristályosítjuk és ilyen módon 0,2 g 3-hidroxi-ß-karbolinhoz jutunk. 31. példa 3-Bröm-ß-karholin 25 ml 48%-os hidrogén-bromidban szuszpendált 2 g 3-amino-ß-karbolinhoz 0-5 °C közötti hőmérsékleten hozzáadagolunk 6 ml 2 mólos natrium-nitrit-oldatot. Ezt az elegyet azután ugyancsak 0-5 °C közötti hőmérsékleten 2,1 g réz(I)-bromidnak 20 ml 24%-os hidrogén-bromiddal készített oldatához ad-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
