198207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eburnamenin származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 198207 B 14 amíg olajszerű anyagot kapunk, hozzáadjuk az egyesített kloroformos mosóoldatot, 10 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot 2 ml diizopropil-éterrel felforraljuk, 0 °C-on szűrjük, a kivált kristályokat szárítjuk. A kapott cim szerinti vegyület tömege: 0,31 g (84,5%). Olvadáspont: 165-167 °C. [oCjo20 = +26,9° (c = 1, CHCb). MS m/e: M‘ 310, 309, 281, 279, 249 m-NMR (CDCls/TMS): 0,74 t (3H) CHa/Et; 2,95 (1H) H-3; 3,8 d (1H) H-14 e; 4,3 m (2H) CHzOH; 7,12 m (2H) H-10,11; 7,38 m (1H) H-12 7,48 ppm m (1H) H-9. 13C-NMR (CDCb/TMS): C-2 135,1; C-3 67,2; C-5 52,6; C-6 35,5; C-7 106,1; C-8 128,5; C-9 119,3; C-10 120,5; C-ll 118,3; C-12 110,0; C-13 136,8; C-14 52,7; C-15 32,3; C-16 35,1; C-17 21,7; C-18 21,5; C-19 55,8; C-20 19,3; C-21 7,3; CHzOH 64,6. 5. példa (-)-3S,16R-14-hidroximetil-eburnamenin (II) 18 g (+)-3S,16R-14-metoxikarbonil-eburnamenint 500 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk, -50 °C-ra hűtjük nitrogén atmoszférában, majd 5 g lítium-aluminium-hidridet adunk hozzá és fél óra alatt 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni a reakcióelegy hőmérsékletét. Ezután 20 °C-on 10 ml etilalkoholt és 10 ml vizet adagolunk az elegyhez. 30 °C-on kiszűrjük a kivált csapadékot, majd 100 ml forró tetrahidrofuránnal mossuk. A tetrahidrofurános oldatot 100 ml telített nátrium-klorid dal összerázzuk, szűrjük a kivált nátrium-kloridot, elválasztjuk, majd a tetrahidrofurános oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot 20 ml etanollal megforraljuk, 0 °C-on szűrjük a kivált kristályokat és 5 ml hideg etanollal fedve mossuk. A kapott cim szerinti vegyület tömege: 14,85 g (90%). Olvadóspot: 156-157 °C. [oCb20 = -108,3° (c = 1, CHCb). 6. példa (~)~3S,16R,14R-14,15-dihidro-14-hidroximetil~eburnamenin (la) 0,5 g az 5. példában leírtak szerint előállított (-)-3S,16R-14-hidroximetil-eburnamenint 20 ml metilalkohol és 5 ml jégecet elegyében oldunk, 0,05 g (80%-os) platina(IV)-oxid katalizátort adunk hozzá és autoklávban szobahőmérsékleten 5-6 atm nyomáson két órán át a hidrogén felvételéig keverjük. Ezután nitrogénnel öblítjük a rendszert és kiszűrjük a katalizátort. A kapott oldatot szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml vízben oldjuk és keverés közben koncentrált vizes ammónium-hidroxid oldattal pH 9 értékre lúgositunk. A kivált amorf anyagot kiszűrjük, szárítjuk és 2 ml etanollal forraljuk. 0 °C-on szűrünk, kevés hideg etanollal mossuk a kristályokat. A kapott cim szerinti vegyület tömege: 0,4 g (80%). Olvadáspont: 208-209 °C. [cCJd20 = -133,0° (c—1, CHCb). A spektroszkópiai adatok a 3. példában leírtakkal megegyeznek. 7 példa (-)-3S,16R, 14R-14,15-dihidro-14-acetoximetil-cburnamenin (la) 1,0 g, a 3. példában leírtak szerint előá ütött (-)-3S,16R,14R-14,15-dihidro-14-hidroximetil-ehurnamenint 20 ml kloroformban szuszpendálunk, 5 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá és két órán át forraljuk viszafolyató hűtő alatt. Ezután vákuumban olajig pároljuk az elegyet, a maradékot 50 ml vízben oldjuk és keverés közben pH = 9 értékre lúgosítunk vizes ammónium-hidroxid oldattal. Az elegyet 1 órán át keverjük, a kivált amorf anyagot szűrjük, desztillált vízzel semlegesre mossuk, száritjuk. Súlya: 1,0 g. A terméket négyszeres diizopropil-éterből étkristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület tömege: 0,9 g (79,2%). Olvadáspont: 153-154 °C. [ )C]u20 = -68,5° (c=l, CHCb). MS m/e: M* 352, 351, 323, 309, 293, 279, 263, 249. 8. példa (-)-3S,tfíR, 14R~14,15- dih idro-14-alUloximetil- eburnamenin (la) 1,55 g, a 3. példában leírtak szerint előállított (-)-3S,16R,14R-14,15-dihidro-14- -hidroximetil-eburnamenint 30 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk, 0,15 g~. 80%-os nátrium-hidridet adunk hozzá, egy órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 0,7 ml frissen desztillált allil-bromidot adunk hozzá és további két órán ét forraljuk visztzafolyató hűtő alatt. Ezután 2 ml metilalkoliolt adunk hozzá és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml kloroformban oldjuk és 10 ml telített nátrium-klorid oldattal cxtrahéljuk, majd a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett száritjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk éB a kapott olajat 3 ml metanolban megforraljuk, majd 0 °C-on szűrjük. A kapott cim szerinti vegyület tömege: 1,5 g (85,7%). Olvadáspont: 115-117 °C. [oC]d20 = -126,2° (c = 1, CHCb). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
