198207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eburnamenin származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 HU 198207 B 16 9. példa (+)-3S,16R,14R-14,15-dihidvo-14-benzoiloximetil-eburnamenin hidroklorid (la HC1) 8,2 g a 3. példában leírlak szerint előállított (-)-3S,16R,14R-14,15-dihidro-14~hidroxiraetil-eburnamenint 150 ml abszolút benzolban oldunk, 5,5 ml benzoilkloridot és 6 ml trietilamint adunk hozzá. 3 órán át nitrogén atmoszférában forraljuk visszafolyató hűtő alatt, ezután szobahőmérsékleten 100 ml vizet és 40 ml 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá. Az elegyet celiten szűrjük, majd elválasztjuk és a benzolos fázist 30 ml telített riátrium-klorid oldattal extraháljuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szűrt benzolos oldatot szobahőmérsékleten 0,5 g aktív szénnel keverjük egy órán át, majd szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 50 ml éterben oldjuk, sósavas izopropanollal pH = 5 értékre savanyítunk, a kivált cím szerinti vegyületet szűrjük, 15 ml acetonna! fedve mossuk, szárítjuk. A kapott cím szerinti vegyület tömege: 9,8 g (82%). Olvadáspont: 262-265 °C. [dC]d20 = +29,9° (c = 1, CtbOH). 10. példa (+)-3S, 16R,14R-14,15-dihidro-ll-lrinietoxi-benzoiloximetil-eburnamenin (Ja) 7 g, a 3. példában leírt, módon előállított (-)-3S, 16R, 14,R-14,15-dihidro-14-hidroximet.il-eburnamenint 120 ml abszolút benzolban oldunk, 10 g trimetoxi-benzoesavkloridot és 7 ml trietilamint adunk hozzá. 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután szobahőmérsékleten 100 ml vizet és 15 ml 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá, az elegyet celiten szűrjük. Elválasztás után a benzolos fázist vízementes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml diizopropil-éterből kristályosítjuk, a kivált cím szerinti vegyületet szűrjük, 5 ml hideg diizopropiléterrel mossuk, szárítjuk. A kapott cím szerinti vegyület tömege: 7,7 g (67,6%). Olvadáspont: 140-141 °C [oC]d20 = +18,2° (c =1, CHCb). 11. példa (+)-3S,16R,14S-14,15-dihidvo-14-acetoximetil-eburnamenin (Ib) 0,5 g, a 4. példában leírtak szerint előállított (+)-3S,16R,14S-14,15-dihidro-14-hidroximetil-eburnamenint 20 ml kloroformban oldunk, 3 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá és két órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk, 20 ml vizet és 2 ml vizet és 2 ml 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá. Összerázás után elválasztjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 2 ml diizopropil-élerböl kristályosítjuk. A kivált cím szerinti vegyületet szűrjük, kevés hideg diizopropil-élerrel mossuk. A kapott cím szerinti vegyület tömege: 0,4 g. Olvadáspont: 85-87 °C. [oC]i>2(> = +25,7° (c = 1, CHCb). MS m/e: M* 352, 351, 323, 309, 279, 249. 12. példa (-)-3S,16R-14-3,4,5-(trimetoxi-benzoiloximetil)-eburnamenin (II) 6 g, az 5. példában leírtak szerint előállított (-)-3S,16R-14-hidroximetil-eburnamenint 100 ml abszolút benzolban oldunk, 6,8 g 3,4,5-trimetoxi-benzoesavkloridot és 5 ml trietilamint adunk hozzá. 3 órán ét forraljuk visszafolyató hűtő alatt, 100 ml vizet és 10 ml 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá. Az elegyet celittel szűrjük, elválasztás után vízmentes magnézium-szulfát felett vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml diizopropil-éterből kristályosítjuk. A kapott cim szerinti vegyület tömege: 5,6 g (68,5%). Olvadáspont: 114-115 °C. [d ]d20 = -45,4° (c = 1, CHCb). 13. példa (- )-3S,lfíR- 14-benzoiloximetil-ehiirnamenin (II) 6 g, az 5. példában leírtak szerint élőéi lí tott (-)- 3S, 16R-14 -hid roximetil-eb ur namenint 100 ml abszolút benzolban oldunk, 4 ml benzoil-kloridot és 5 ml trimetilamint adunk hozzá. 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékleten 100 ml vizet és 15 ml 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát o datot adunk hozzá. Összerázzuk, majd celiten szűrjük az elegyet, elválasztjuk, és a benzolos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 12 ml diizopropil-éterből kristályosítjuk, szűrjük, 2 ml hideg diizopropil-éterrel mossuk. A kapott cím szerinti vegyület tömege: 7,2 g (89,2%). Olvadáspont: 113-114 °C [oC]02Q = -97,2° (c = 1, CHCb) 14. példa (+)-3R, 16S,14S-I4,15-dibidro-14-etoxikarbonil-eburnameuin (Illa) 8 g (-)-3R,16S-14-etoxikarbonil-eburnamenint 70 ml etilalkoholban szuszpendélunk, ritrogénnel öblítjük és 2g 10%-os csontszeres palládium 8 ml dimetilformamidban készült szuszpenzióját adjuk hozzá. Szobahőmérsékleten 4 ml hangyasavat adunk a keverékhez és 40 °C-on három órán ót keverjük. Ezen a hőmérsékleten szűrjük a katalizátort 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
