198207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eburnamenin származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

11

HU 198207 B12

A kapott nyers terméket 100 ml metilalkoholban megforraljuk és 0 °C-on szűrjük a kristályokat. A cím szerinti vegyület súlya:

42,5 g (89,9%).

Olvadáspont: 217-218 °C [cí]d20 = -178,4° (c=l, CHOb)

MS m/e: M* 338, 337, 309, 279, 249

1H-NMR (CDCh/TMS): 0,63 t (3H) CHs/Et;

2,82 s (1H) H-3; 3,68 s (3H) CHs/CO OCH3; 4,87 d (1H) H-14 e; 6,93 m (1H) H-12; 7,09 m (2H) H-10,11; 7,48 ppm, m (1H) H-9.

13C-NMR (CDCla/TMS: C-2 132,1; C-3 67,8;

C-5 53,0; C-6 35,5; C-7 105,8; C-8 128,0; 0-9 119,3; C-10 120,5; C-ll 118,1; C-12 109,8; C-13 137,0; C-14 53,8; C-15 32,1; C-16 35,3; C-17 21, 14; C-18 21,14; 0-19 56,1; C-20 18,5; C-21 6,8: CHaO 52,0; CO 171,7;

2. példa

(+)-3S, 16R, 14R-14,15-dihidro-14-metoxikarbonil~eburnamenin (Illb)

1 g, az 1. példában leírtak szerint elkészített (-)-3S,16R,14S-14,15-dihidro-14-met~ oxi-karbonil-eburnamenint 0,1 g fém nátrium 50 ml abszolút metilalkobolban készült oldatában oldunk és két órán át forraljuk viszszafolyató hűtő alatt. Ezután vákuumban 25 ml metilalkoholt ledesztillálunk és 0,5 ml ecetsavat adunk hozzá. Szárazra pároljuk, 50 ml kloroform és 15 ml viz elegyét adjuk hozzá és keverés közben koncentrált vizes ammónium-hidroxid oldattal pH 9 értékre lúgositunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldatot szűrés után szárazra pároljuk. A kapott halványsárga színű olajat 4 ml diizopropil-éterrel megforraljuk, 0 °C-on szűrjük a kivált kristályokat, 0,5 ml hideg diizopropil-éterrel fedve mossuk. A cím szerinti vegyület tömege: 0,8 g (80%).

Olvadáspont: 113-115 °C

[oC]

D20 =

+71,7°

(c=l,

CHCb)

MS

m/e:

M+ 33í

1, 337,

323, 309, 279

, 249

2HNMR

(CDCb/TMS):

0,78

t (3H) CH3/Et;

3,02

s (1H)

H-3;

3,83 £

; (3H)

CHs

00C;

4,65 d

>d (1H)

1 H-14

ax.; 7,

,02 m

(1H)

H-12; 7

M3 m

(2H) H-10,11;

7,45

ppm,

m (1H)

1 H-9

13C.-NMR

(CDCb/TMS):

C-2

133,6;

C-3

67,2;

C-5 !

52,7; C-6 36,1

2; C-7

106,7;

C-8

128,6;

; C-9

119,8;

C-10

121,0;

C-ll

118,3;

; C-12

109,5;

C-13

137,4;

C-14

54,2;

C-15

31,9;

C-16

36,0;

C-17

21,6;

C-18

21,5;

C-19

55,8;

C-20

18,9;

C-21

7,1;

CH3O

52,44;

CO

172,6;

.7. példa

(-)-3S,16R,14R-14,15-dihidro-14-hidroximetileburnamenin (la)

36,5 g az 1. példában leírtak szerint előállított (-)-3S,16R,14S-14,15-dihidro-14- -metoxikarbonil-eburnamenint 700 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk, nitrogén atmoszférában -30 °C-ra hűtjük az elegyet és 6 g litium-aluminium-hidridet adunk hozzá. 15 perc alatt 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni a reakcióelegy hőmérsékletét, majd innen 20 °C-ra ismét 15 perc alatt. 20 °C-on további 1 ólát keverjük a reakcióelegyet. Ekkor cseppenként 10 ml etil-alkoholt, majd 10 ml vizet adunk a reakcióelegyhez. Szobahőmérsékleten szűrjük a kivált csapadékot, amelyet három részletben, összesen 300 ml forrásban lévő kloroformmal szuszpendálva mosunk. Az első, teti-ahidrofurános szűrletet vákuumban olajig pároljuk, majd hozzáadjuk az egyesített kloroformos mosóoldatokat és 50 ml telített nátrium-klorid oldattal extrahóljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 60 ml etanollal megforraljuk, 0 °C-on szűrünk, a kristályokat 10 ml hideg etanollal fedve mossuk.

A kapott cim szerinti vegyület tömege: 30,8 g (92%).

Olvadáspont: 208-209 °C.

Md20 = -132,1° (c = 1, CHCla).

MS m/e: 310, 309, 281, 279, 249

JH-NMR (CDCI3/TMS): 0,84 t (3H) CH3/Et;

2,9 s (1H) H-3; 3,55 t (1H) H-14 ax.;

4,42 m (2H) CHz-OH; 7,05 m (2H) H- 10,11; 7,35 (1H) H-12; 7,45 ppm m (1H) H-9

13C-NMR (CDCI3/TMS): C-2 133,0; C-3 68,2;

C-5 54,3; C-6 32,8; C-7 105,1; C-8 128,4; C-9 119,0; C-10, 120,0; C-ll 118,1; C-12 110,8; C-13 136,0; C-14 53,8; C-15 32,8; C-16 35,3; C-17

21,0; C-18 21,0; C-19 56,2; C-20

20,0; C-21 7,0; CH2OH 63,2.

4. példa

(i )-3S, ] 6R, 14 S-14,15-dihidro-14-hidroximetil-fbuvnamenin (Ib)

0,4 g, (+)-3S,16R,14R-14,15-dihidro-14- -metoxikarbonil-eburnamenint 15 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk, -30 °C-ra hűtjük és 0,1 g litium-aluminium-hidridet adunk hozzá nitrogén atmoszférában. 20 °C-ra hagyjuk felmelegedni a reakcióelegy hőmérsékletét és egy órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 1 ml metilalkoholt és 0,5 ml vizet adunk a reakcióelegyhez. A kivált csapadékot szűrjük, két részletben, összesen 4C ml forró kloroformmal mossuk. A tetrahidrcfurános szűrletet vákuumban bepároljuk,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8