198207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eburnamenin származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198207 B 2 A találmány tárgya új eljárás az (la) vagy (Ib) által nos képletü racém és optikailag aktív eburnamenin származékok cisz és transz szlereoizomerjeinek - amelyek közül újak a racém és optikailag aktiv transz származékok- ahol Rí jelentése etil-csoport, R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos-alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenil-csopoi't, 2-5 szénatomos alkanoil-csoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált benzoil-csoport lehet -valamint savaddíciós sóinak előállítására oly módon, hogy a) valamilyen (IV) általános képletü racém vagy optikailag aktív transz apovinkaminsav észtert - ahol Rí jelentése a fenti, R’ jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport - valamilyen komplex fémhidriddel redukálunk, és a kapott (II) általános képletü vegyületet- ahol Rí jelentése a fenti, R jelentése hidrogénatom - kívánt esetben acilezés vagy alkilezés után katalitikus hidrogénezéssel telítjük, és a kapott olyan (la) általános képletü racém vagy optikailag aktív transz vegyületet - ahol Rí jelentése a fenti, R jelentése hidrogénatom - kívánt esetben acilezzük vagy alkilezzük, vagy b) valamilyen (IV) általános képletü racém cisz vagy transz vagy optikailag aktív cisz vagy transz apovinkaminsav észtert - ahol Rí és R' jelentése a fenti - katalitikus hidrogénezéssel telitünk, és a kapott (Illa) általános képletü vegyületet - ahol Rí és R’ jelentése a fenti - epimerizáljuk, és a kapott (Illb) általános képletü vegyületet - ahol Rí és R’ jelentése a fenti - valamilyen komplex fémhidriddel redukáljuk, és a kapott (Ib) általános képletü racém cisz vagy transz vagy optikailag aktív cisz vagy transz vegyületet- ahol Rí jelentése a fenti, R jelentése hidrogénatom - kívánt esetben acilezzük vagy alkilezzük, c) valamilyen (Illa) általános képletü racém cisz vagy transz vagy optikailag aktív cisz vagy transz dihidro-apovinkaminsav észtert - ahol Rí és R’ jelentése a fenti - valamilyen kémiai redukálószerrel, előnyösen komplex fémhidriddel redukálunk, és a kapott (la) általános képletü racém cisz vagy transz vagy optikailag aktív cisz vagy transz vegyületet - ahol Rí jelentése a fenti, R jelentése hidrogénatom - kívánt esetben acilezzük vagy alkilezzük, vagy d) az (la) és (Ib) általános képletü vegyületek szőkébb körébe eső cisz sztereoizomerek előállítása esetén valamilyen (IV) általános képletü racém vagy optikailag aktív cisz apovinkaminsav-észtert - ahol Rí és R’ jelentése a fenti - katalitikus hidrogénezéssel telitünk, és a kapott cisz epimerelegyet frakcionált kristályosítással szétválasztjuk, és a kapott cisz (Illa) vagy (Illb) általános képletü vegyületet - kívánt esetben a (Illa) általános képletü vegyület epimerizálása után - valamilyen kémiai redukálószerrel, előnyösen komplex fémhidriddel redukáljuk, és a kapott racém vagy optikailag aktív cisz (la) vagy (Ib) általános képletü vegyületet - ahol Rí és R jelentése a fenti - kívánt esetben acilezzük vagy alkilezzük, és a kapott (la) vagy (Ib) általános képletü vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sókká alakítjuk. A találmány kiterjed az olyan a, vagy b, eljárásra is, melynél az eljárás közbenső termékeként nyerhető (II), (Illa) vagy (Illb) általános képletü vegyületekböl indulunk ki és a végtermékig még hátralevő eljárási lépéseket folytatjuk le. Az (la) és (Ib) általános képletü vegyületekben a C/D gyűrűk kapcsolata cisz és t.ransz lehet. A vegyületek 3-as szénatomján levő hidrogénatom és a 16-os szénatom Ri-csoportja egymáshoz viszonyítva cisz gyűrűkapcsolat esetén cisz, transz gyűrűkapcsolat esetén transz térállású lehet. A 14-es szénatomon lévő hidrogénatom és RO-CH2- csoport axiális vagy ekvatoriális térállású lehet. A 3-as szénatomon lévő hidrogénatom és a 16-os szénatomon lévő Ri-csoport egymáshoz viszonyított cisz és transz téréllását a példákban az abszolút konfiguráció megjelölésével jelöljük: így cisz vegyületek a 3S, 6S és 3R, 16R jelölésű vegyületek, míg transz vegyületek a 3S, 16R és 3R, 16S jelölésű vegyületek. A 3-as és 16-os szénatomok konfigurációjában a reakciók alatt nem történik változás: ha transz vegyületból indulunk ki, transz ha ciszből, cisz végtermék keletkezik. A molekulák optikai aktivitása annak következménye, hogy a 3-as és 16-os szénatomok királis centrumok. A racém vegyületek a kéL optikailag aktív antipód 1:1 arányú keverékét jelentik. Optikailag aktív vegyületból kiindulva optikailag aktív, racém vegyületból kiindulva racém célvegyületet kapunk. Az általános képletekben R és R’ 1-4 szénatomos alkil-csoportként egyenes vagy elágazó láncú csoportokat, mégpedig metil-, etil-, n-propil, i-propil-, n-butil-, szek- butil-, terc-butil-csoportokat, előnyösen metil- vagy etil-csoportot jelenthet; R R-5 szénatomos alkenil-csoportként a megfelelő alkil-csoportok telítetlen analógjait jelenti. A találmány szerinti eljárásokkal előállított (II), (la) és (Ib) általános képletü vegyületek közül újak a transz származékok. Az (la) és (Ib) általános képletü vegyületek gyógyászatiig aktívak, főként perifériás értágító hatást mutatnak. Ezért a találmány kiterjed az (la) vagy (Ib) általános képletü vegyületeket vagy savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. 5 .10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
