198207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eburnamenin származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 198207 B 4 A (II) általános képletü vegyületben Rx helyén etil-csoportot, R helyén hidrogénatomot tartalmazó cisz apovinkaminolt, valamint az (la) és (Ib) általános képletü vegyületekben Rí helyén etil-csoportot, R helyén hidrogénatomot tartalmazó cisz dihidro-apovinkaminolt, továbbá ezek acilezett származékait és előállításukat a 2 035 784 számú francia szabadalmi leírás ismerteti először. Az itt leírtak szerint a cisz apovinkaminolt cisz apovinkaminból állítják elő tetrahidrofurános közegben, lítium-alumínium-hidriddel, majd az így kapott alkoholt acilezik megfelelő acilezőszerrel. A cisz dihidro-apovinkaminolt a M. Plat., és társai által leírt (Bull. Soc. Chiin. 1965, p. 2497) cisz virikaminolból állítják elő oly módon, hogy a cisz vinkaminolt ecetsavban főzik 4 órán ót, 100 °C hőmérsékleten, és a termékként elkülönített aldehid-származékot komplex alkáli-fémhidriddel reagáltatják; vagy alkoholos közegben, nevezetesen etil- vagy metilalkoholban nátrium-borohidriddel, vagy tetrahidrof uránban lilium-aluminium-hidriddel, több órás reakcióidővel. Az így előállított cisz dihidro-apovinkaminol epiinerek elegye, amelyeket oszlopkromatográfiás módszerrel választanak el egymástól. Az elválasztott epimereket azután külön-kül ön acilezik meegfeleló acilezószerrel, így például ecetsavanhidriddel. Eljárásuk szerint az epimerelegyet is acilezhetik, és az acilezett epimerek elegyét választják szét oszlopkromatográfiás módszerrel. A cisz apovinkaminol, illetve cisz dihidro-apovinkaminol származékokat a francia szabadalmi leírás nagyon általánosan, mint a keringési rendszerre és a központi idegrendszerre ható vegyületeket írja le, megállapításait azonban nem támasztja alá farmakológiái adatokkal. A francia szabadalmi leírásban ismertetett eljárás a cisz vinkaminból nehézkesen előállítható cisz vinkaminol alapanyagból indul ki. A cisz vinkaminolból kiinduló reakció nem sztereoszelektív, a képződött epimereket az iparban nehézkesen alkalmazható oszlopkromatografálással választják el egymástól. A leírásban kitermelési %-okat nem adnak meg. Utánaszámolva a 2. példa adatainak, kitűnt, hogy a racém nyers terméket 81,25%-os kitermeléssel kapják meg, amelyből bonyolult oszlopkr-omatográfiás tisztítással 4,5% kitermeléssel kapják az oL konfigurációjú izomert és 15,5% kitermeléssel a [i konfigurációjú izomert. Ezekkel az eredményekkel szembeállítva az eljárásunk szerinti eredményeket (3. és 4. példa: transz célvegyületek, 26. és 27. példa: cisz célvegyületek), jól látható, hogy eljárásunk kitermelés szempontjából is sokkal hatásosabb. A ((Illa) és (Illb) általános képletü vegyületek újak. A 171 163 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetik a racém transz 14,15-dihidro-eburnamenin származékokat, amelyeket a megfelelő 3,4-dehidro-eburname- 4 nin származékokból redukcióval állítanak elő. A leírás nem tesz említést a 14-es szénatomon lévő csoportok konfigurációjáról, de a reakció természetéből adódóan csak a transz származék egyik racemátja képződhet. Az új (Illa) és (Illb) általános képletü vegyületek amellett, hogy értékes intermedierek a találmány szerinti bi) eljárásban, kiindulási anyagok lehetnek egyéb farmakológiailag hatásos vegyületek előállításánál is. A fent leírtakkal szemben azt találtuk, hogy az ismert cisz és az új transz szitereoizomerek előállítását a (IV) általános képletü apovinkaminsav-észter származékokból kiindulva a találmány szerinti eljárásokkal jó kitel meléssel, az epimer centrumot tartalmazó (Illa), (Illb), (la) és (Ib) általános képletü vegyületek esetén ezenfelül még sztereoszelel liven valósítjuk meg. További előnyt jelent az, bogy a (Illa) általános képletü dihiilro-apovinkaminsav-észter intermedier teljesen epimerizálliató a másik diasztereomerré, és ez lehet,övé teszi, hogy az (la) vagy (Ib) általános képletü epimerek bármelyikét tisztán, igen jó kitermeléssel, egyszerű kristályosítási művelettel állítsuk elő. A (IV) általános képletü - ahol Rí és R’ jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport - kiindulási apovinkaminsav-észter származékok előállítását a 186.891 számú magyar szabadalmi leírás ismerteti. E szerint valamilyen hi jroxiimino-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin származékból, közömbös szerves oldószerben, tömény ásványi savval vagy valamilyen szerves alifás vagy aromás szulfonsavval történő kezeléssel állítjuk elő a vegyületeket. A találmány szerinti eljárásokkal élőár i tót t (la) és ((Ib) általános képletü új optikailag aktiv transz sztereoizomerek értékes gyógyhalással, főként periféirás értágító hatással rendelkeznek. A vegyületek értágító hatását, altatott kutyákon vizsgáltuk. Az állatok artéria femorálisára és artéria carotis internájára Heilige gyártmányú elektromágneses áramlásmérő fejeket helyeztünk, és mértük az crpályán átfolyó vérmennyiséget. Az artériába bevezetett polietilén kanülhöz csatlakoztatott Statham nyomasérzékelö segítségével mértük az artériás közép nyomást. A - vérnyomás pulzatórikus komponenséből frekvenciaszámlálóval mértük a percenkénti pulzusszámot. Az összes mért értéket sokcsatornás poligráfon folyamatosan regisztráltuk. Egy-egy vegyület hatását több állaton vizsgáltuk meg. Az anyagok intravénás (i.v.) alkalmazása esetén a kiindulási alapértékeket és a maximális változást értékeltük. A vizsgált új transz származékok az alkalmazott dózisban a vizsgált keringési paraméterek közül a pulzusszámot és a carotis (centrális) véráramlást nem befolyásolták. Különösen kiemelkedő hatást az artéria femoralis (végtagi artéria) véráramlásénak fokozásában találtunk. Összehasonlításul megvizsgáltuk az eltérő kémiai szerkezetű, de a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
