198206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotriazin-dioxid származékok előállítására
1 HU 198206 B 2 A találmány benzotiazin-dioxid-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány tárgya közelebbről megjelölve eljái-ás új, (I) általános képletű 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3- -karboxamid-l,l-dioxid bizonyos új 2-acetoxi-benzoil- és gyűrű-helyettesitett oC-aril-propionil-származékainak előéllitására, amelyek egyedülálló kemoterápiás tulajdonságokkal rendelkeznek. A múltban különböző törekvések irányultak új és jobb gyulladásellenes szerek előéllitására. Legnagyobb részben ezek az erőfeszítések különböző szteroid-vegyületek, igy kortikoszteroidok, vagy savas természetű nem-szteroid anyagok, így fenil-butazon, indometacin és hasonló anyagok, ide számítva az új anyagként ismert piroxikámot is, szintézisére és vizsgálatára terjedtek ki. Ez utóbbi anyag gyulladásellenes) fájdalomcsillapító hatású N-heleroaril-4-hidroxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidok osztályának egy tagja (amelyek oxikám néven ismertek) és a 3 591 584. számú USA-beli szabadalmi leírásban vannak leírva és különösen a 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2- ben zotiazin-3-kar boxamid-1,1- d ioxid a jelentős képviselőjük. Más ilyen típusú vegyületeket a 3 787 324., a 3 822 258., a 4 180 662. és a 4 376 768. számú USA-beli szabadalmi leírásokban ismertetnek, így a 4- -hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxiii etilén-diamin, monoetanol-amin és dietanol-amiri sóit írják le, amelyek különösen értékesek gyógyszerészeti adagolási formákban, mint nem-szteroid gyógyszerhatóanyagok fájdalmas gyulladásos betegségek, igy a reumás arthritis álLal okozott gyulladások kezelésénél, mivel ezek valamennyien kristályos, nem-nedvszivó, gyorsan oldódó szilárd anyagok, amelyeknek nagyon jó a vízoldhatóságuk. A 4 309 427. számú USA-beli szabadalmi leírásban új 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridilj-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid- és 4-hidroxi-2-metil-N-(f)-metil-2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid-acil-származékokat ismertetnek, amelyek hasznos nem-szteroid gyógyászati hatóanyagok különböző gyulladásos állapotok, így a bőrgyulladás, megszüntetésére topikális alkalmazás útján. A még hatásosabb gyulladásellenes/fájdalomcsillapító hatású szerek folyamatos kutatása során olyan ízületi gyulladásellenes szerek kidolgozáséra is szükség van, amelyek orálisan beadhatók és kevésbé rákkeltő hatásúak, mint a szakterületeit ismert oxikám alapvegyületek. Munkánk során felismertük, hogy a 4- -hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H~l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid bizonyos új 2- -acetoxi-benzoil- és gyűrű-helyettesitett n'-aril-propionil-származékai használhatók a gyógyításban nem-szteroid gyógyászati szerek hatóanyagaiként fájdalmas gyulladásos állapotok, igy reumaloid arthritis által okozott gyulladások megszűntetésére, illetve eny Intésére. Az új benzotiazin-dioxid-származékok, amelyek a .találmány szerinti eljárással előállíthatok, új vegyületek és az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R jelentése 2-piridil-csoport Y jelentése 4-izobutil-fenil-, 3-fen--oxi-fenil-, 3-benzoil-fenil-, 2- -acetoxi-fenil-, -6-metoxi-naft-2- il- vagy 2-fluor-4-bifenilil-csoport; Z jelentése -CH=CH- csoport és n értéke nulla vagy egy azzal a megszorítással, hogy n értéke egy akkor, ha Y jelentése eltér 2-acetoxi-fenil-csoporttól és n értéke nulla akkor, ha Y jelentése 2-acetoxi-fenil-csoport. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyüldek a gyógyászatban kerülnek felhasználásra gyógyszerkészítmények alakjában, mint értékes nem-szteroid gyógyszerkészítmények fájdalmas gyulladásos betegségek, így a reumás arthritis okozta gyulladások betegségek, kezelésére különböző gyógyszerészeti adagolási formákban, így orális, topikális és parenterális beadási alakban. Ezenkívül a találmány szerinti eljárással előállítható gyulladásgátló hatóanyagok szokatlanok annyiban, begy nincs ciklooxigenázgátló hatásuk és kevésbé rákkeltők, mint az alapvegyületek, a savas oxikámok, amelyekből származnak. Ezen túlmenően ezeknek az új termékeknek az in vivo hidrolízise egyidejűleg szolgáltat mindegyikben és bármely helyzetben két különböző ismert értékű gyulladásgátló vegyül. Let. Ennek megfelelően az előnyös beadási fonna a találmány szerinti vogyület.ekre az orális beadás, különösen a fent említett előnyös tulajdonságok miatt, amelyekkel ezek a hatóanyagok rendelkeznek. Ilyen vonatkozásban különösen értékes és előnyös (1) általános képletnek megfelelő, találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek képviselői a következők: 4-(2-acetoxi-benzoi loxi)-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2-lienzotiazin-3-karboxainid-l,l-dioxid, 4-[oC-(l-izobulil-fenil)-propioniloxi]-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1- dioxid, 4-[i>C-(3-benzoil-fenil)-propioniloxi]-2-nieLil-N-(2-piridil)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid, d-4-[cé-((i-metoxi-naft-2-il)-propioniloxi]-2- -niet;l-N-(2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3- -karboxamid-1,1-dioxid, 2-met.il-4-(oí-(3-fenoxi-fenil)-propioniloxi]-N-(2-|>iridil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid és 4-fié-(2-niior-4-bifenilil)-propioniloxi]-2-nieLil-N-(2-i>ivi<lil)—2H— 1,2-l>enzol.iazin-3- karboxamiíi-1,1-dioxid. Az említett, előnyös vegyületek különösen jó hatást mutatnak fájdalmas gyulladások 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
