198206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotriazin-dioxid származékok előállítására
3 HU 198206 B 4 gyógykezelésénél gyógyszerkészítmények alakjában orális beadás esetén. Az (I) általános képletű új benzotiazin-dioxid-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű oxikám-vegyületet, amelyben R és Z jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, legalább egy mólegyenértéknyi mennyiségű (III) általános képletű savhalogeniddel, amelyben Y és n jelentése a fenti és X jelentése klór- vagy brómatom, kezeljük. Ezt a reakciót normális körülmények között valamely - a reakcióval szemben közömbös - szerves oldószerben, lényegében vízmentes körülmények között legalább egy egyenértéknyi mennyiségű megfelelő szokásos bázis jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót általában körülbelül 0 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten körülbelül fél órától körülbelül 72 óráig terjedő időszakaszban játszatjuk le. Szokásosan a reakciót a legkényelmesebben szobahőmérsékleten vagy ekörül hajtjuk végre, miután a reakcióban résztvevő anyagokat csökkentett hőmérsékleten, például 0-10 °C-on, elegyítettük. Jóllehet bármilyen közömbös szerves oldószert használhatunk, előnyös azonban a következő oldószerek használata: aromás szénhidrogének, halogénezett rövidszénláncú szénhidrogének, rövidszénláncú alkil-ketonok, rövidszénláncú alkán-hidrokarbonsavak rövidszénláncú alkil-észterei, rövidszénláncú dialkil-éterek, dioxán és tetrahidrofurán. Előnyös aromás szénhidrogének a benzol, toluol és a xilol; előnyös halogénezett rövidszénláncú szénhidrogének a metilón-klorid, kloroform, etilén-diklorid és az s-tetraklór-metán; előnyös alkil-ketonok az aceton, metil-etil-keton és a metil-izobutil-keton; előnyös rövidszénláncú alkil-észterek a metil-acetát, etil-acetát, izopropil-acetát, metil-propionát és az etil-propionát; míg előnyös rövidszénláncú dialkil-éterek a diizopropil-éter és a di-n-butil-éter. Megfelelő szokásos bázisok ennél a reakciónál az alkálifém- és alkáliföldfém-oxidok, -hidrogénkarbonátok és a -karbonátok, Így a magnézium-oxid, nátrium-hidrogénkarbonát, nátrium-karbonát és a magnézium-karbonát, valamint a tercier aminok, igy a trietil-amin és a piridin. A szokásosan alkalmazott bázisnak olyan mennyiségben kell jelen lennie, amely semlegesíteni tudja a reakció során felszabaduló hidrogénhalogenidet. A trietil-amin a legelőnyösebb bázis, mivel könnyen eltávolítható a reakcióelegyből oldhatatlan szilárd hidrohalogenid csapadék formájában. A reakció előrehaladását kényelmesen követjük vékonyrétegkromatográfiával és így meghatározzuk a reakcióidőt, amely szükséges a reakció teljes végbemeneteléhez. Ily módon elkerüljük a szükségtelen melegítés költségeit és a felesleges reakcióidőt, amely kedvez a melléktermékek képződésének és csökkenti a hozamokat. A találmány szerinti eljárással előállítható új 2-acetoxi-benzoil- és gyűrűben helyettesített oC-aril-propionil-származékok előállításához szükséges kiindulási anyagok mind ismert vegyületek. igy példáiul a 4- -hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, és a 4-hidroxi-2-metil-N-(6-metil-2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid vegyületek le vannak írva a 3 591 584. számú USA-beli szabadalmi leírásban, valamint J. G. Lombardino et ah, által a Journal of Medicinal Chemistry, Vol, 16, pl. 493, (1973) irodalmi helyen, ideszámítva ezek szintézisét is könnyen beszerezhető szerves anyagokból. A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagokként használható más közeli rokonságban lévő oxikámokat könnyen előállíthatjuk a szakterületeken jól ismert módszerekkel. Ilyen módszerek vannak leírva a már említett irodalmi helyeken az oxikámok előállításéra. A találmány szerinti eljárásnál acilező szerekként felhasználásra kerülő savhalogenid vegyületek másrészt lényegében új vegyületek, amelyeket úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő szerves savakat alkalmas halogénező szerekkel, igy tionil-kloriddal vagy -bromiddal vagy oxalil-kloriddal, kezeljük hagyományos módszerek szerint, amelyeket a később ismertetésre kerülő szerves szintéziseknél leírunk ((A - F. elöállitásmód). Azok a szerves savak, amelyeket kiindulási anyagokként használunk a savhalogenidek előállításánál, ismertek és az A - F. előállitásmódoknál leírjuk azokat. A új 2-acetoxi-benzoil- és a gyűrű-he- 1> ettesitett oC-aril-propionil-oxikám-észterek, amelyek a találmány szerinti eljárással előállíthatok, a gyógyászatban használhatók izületi gyulladásellenes gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként. így péládlul a 4-[cC-(3-benzoil-fenil)-propioniloxi]-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l,2-benzotiatin-3-karboxamid-l,l-dioxid, egy jellegzetes és előnyös találmány szerinti eljárással előállítható vegyület, gyulladásgátló hatást mutat szabványos, karragenin által kiváltott patkány lábödéma tesztnél, amelyet C. A. Winter et al. ismertetnek a Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., Vol. 111, p. 544 (1962) irodalmi helyen. A vizsgálatok azt mutatták, hogy az említett hatóanyag 64%-ban csökkentette a daganatot 32 mg/kg dózis-szintnél orális beadás esetén. Az itt leírt 2- -acetcxi-benzoil- és gyűrű-helyettesített oC-nril-propionil-származékok további előnyökkel is rendelkeznek, igy például a 4-[oC-(3- -benzoil-fenil)-propioniloxi]-2-metil-N-(2-pir dil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1— -dioxidnak az IC50 értéke 0,02/10 pM a lipoxigenáz/ciklooxigenáz-gátlás tekintetében, emellett nincs ciklooxigenázgátló hatása, igy jóval kisebb a rákkeltő hatása, mint az oxikámé, amelyből származik. Ezenkívül az új termék in vivo hidrolízise két különböző gyulladásellenes hatású vegyületet szolgáltat, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
