198205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 198205 B 8 tekintve alapvetően vagy részben eltérők lehetnek, azonban hasonlók is lehetnek. A találmány kiterjed továbbá az (I) általános képletéi vegyületeket vagy fiziológiailag elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is. A gyógyászati készítmények szilárd, folyékony és/vagy félig folyékony hordozókat vagy segédanyagokat és adott esetben egy vagy több további hatóanyagot tartalmazhatnak megfelelő dózisformában. Ezeket a gyógyászati készítményeket a humán vagy állatgyógyászat területén gyógyszerként használhatjuk. Hordozóként szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek szóba, • amelyek az enterális, például orális, parenterális vagy topikus alkalmazásra megfelelnek, az új vegyűletekkel nem reagálnak. Ilyenek lehetnek például a viz, növényi olajok, benzil-alkoholok, alkilén-glikolok, polietilén-glikolok, glicerin-acetát, zselatin, szénhidrogének, például laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum és vazelin. Orális adagoláshoz különösen alkalmazhatók a tabletták, pirulák, drazsék, kapszulák, porok, granulátumok, szirupok, folyadékok vagy csőppek, a rektális adagolásra alkalmasak a kúpok, a parenterális adagolásra az oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, szuszpenziók, emulziók, vagy inplantátumok, a topikus adagolásra a kenőcsök, krémek vagy porok. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk, és a kapott liofilizátumokat például injekciós készítmények előállítására használhatjuk. A megadott készítmények sterilizálhatok, és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például csúszóst elősegítő, konzerváló, stabilizáló és/vagy nedvesítószereket, emulgeátorokat, az ozmotikus nyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színezékeket, Ízesítő és/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak. A találmány szerint előállított gyógyászati készítményekkel, amelyek hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmaznak, a kővetkező betegségeket kezelhetjük: különösen szívelégtelenségek, arteriális magas vérnyomás, koronária szklerózist, ateroszklerózist, arithmiát, különösen angina pectoris-t, valamint magas vérnyomással összefüggő betegségeket, pulmonális magas vérnyomással összefüggő betegséget, Raynaud-féle jelenséget, migréneket, asztmát, sziv-hipertrófiát, ishémiát, szívinfarktust, valamint belső szervek tartós görcseit (nyelöcBÓgőrcsőket, záróizom-görcsöt), továbbá urétergörcsöket, vizeletcsorgást, ingerlékeny hólyagot, idő előtti fájásokat, menstruációs zavart, bélgörcsöket, agyéráramlási zavarokat, szédülést, tengeribetegséget, epilepsziát, alsó ágyékcsigolya elégtelenséget, endokrinológiai zavarokat. A találmány szerint előállított vegyületeket rendszerint az ismert kalcium-antagonis- 6 ták analógiájára, például Verapamil vagy Nifedipin analógiájára embernek vagy emlős állatoknak, például majomnak, kutyának, macskának, patkánynak vagy egérnek adagoljuk. Az embernél az adag előnyösen 5-500 mg, különösen 20-100 mg dózisegységenként. A napi dózis előnyösen 0,4-2 mg/testsúly kg. A speciális dózis az egyes pacienseknél különböző faktoroktól függ, például befolyásolja az alkalmazott vegyület hatékonysága, a beteg kora, testsúlya, általános egészségi állapota, neme, a táplálkozás módja, a gyógyszer adagolásának időpontja és módja, a kiválasztás sebessége, a gyógyszerkombináció, a betegség súlyossága. Előnyös az orális adagolás. A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük. A hőmérséklet °C-ban van megadva, a szokásos módon való feldolgozás jelentése a következő: szükség esetén vizet, diklór-metánt vagy etil-acetátot adunk hozzá, kirázzuk, elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kovasav-gélen kromatografálással és/vagy kristályosításssal tisztítjuk. 1. példa 2,65 g 2-(o-formil-fenil)-4-fenil-tiazol (Op: 99-100 °C, előállítása o-metoxi-metil-benzonitrilből kénhidrogénnel) o-dimetoxi-metil-tio-benzamidot kapunk, melynek op-ja 100- -102 °C, majd alfa-bróm-acetofenonnal reagáltatva o-dimetoxi-metil-tiobenzoesav-imid-S-fenacil-észter keletkezik olaj formájában, melyet metanollal forralva 2-(o-dimetoxi-metil-fenil)-4-fenil-tiazol!á ciklozálunk, és ezt kővetően vizes sósavval hidrolizáljuk). 1,06 ml 33%-os vizes ammóniával 2,32 g acetecetsav-metil-észterrel (The Merck Index, 10. kiadás, 1983, 5887) és 120 ml metanollal készített oldatát 18 óra hosszat forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot éterrel kezeljük, és igy 2,6-dimetil-3,5-dimetoxi-karbonil-4-o-(4- -fenil-2-tiazolil)-fenil-l,4-dihidro-piridint kapunk, Op: 145-148 °C (bomlik). Termelés: 4,2 g. Analóg módon a megfelelő aldehidekkel a következő 2,6-dimetil-3,5-dimetoxi-karbonil-1,4-dihidro-piridineket állítjuk elő: 4-o-(4-m-tolil-2-tiazolil)-fenil-, op: 170--172 °C, 4-o-(4-p-tolil-2-tiazolil)-fenil-, op: 124-127 °C (bomlik) 4-o-(4-p-metoxi-fenil-2-tíazolil)-fenil-, op: 110-114 °C (bomlik) 4~o-(4-p-klór-fenil-2-tiazolil)-fenil-, op: 206-208 °C (bomlik) 4-o-[4-(3,4-diklór-fenil)-2-tiazolil]-fenil-, op: 108-110 °C 2. példa Az 1. példa analógiájára acetecetsav-etilészterböl (The Merck Index, 10. kiadás, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
