198203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szorongásellenes (anxiolitikus) és depresszióellenes (antidepresszáns) hatású áthidalt biciklusos imidek előállítására
9 HU 198203 n 10 zó. A melegítést olajfürdőn, 220-230 °C hőmérsékleten folytatjuk 15 percen át, majd további 0,22 g (1,42 mmól) 3-oxabiciklo[3.2.2J- nonán-2,4-diont adunk hozzá. A melegítést folytatjuk 30 percen át 220-230 °C hőmérsékleten, majd a reakciókeveréket lehűtjük. Az Így létrejött terméket szilikagélen kromatografóljuk, diklórmetán-metanollal (96 : 4, majd 94 : 6) eluáljuk, Így kapunk 46 mg cim szerinti terméket (6% kitermelés). A termék )H-NMR spektruma (300 MHz; CDCb) az alábbi helyeken mutat abszorpciót: 8,26 (d, 2H,J = 4Hz); 6,46 (t, 1H,J = 4Hz); 3,90 (t, 4H,J = 3Hz); 3,72 (t, 2H,J = 4Hz); 3,04 (m, 2H); 2,68 (t, 4H,J = 3Hz); 2,56 (t, 2H,J = 4Hz); 1,95-1,7 (m, 8H); és 1,64-1,42 (ni, 4H) ppm. A termék 13C-NMR spektruma (300 MHz; CDCb) az alábbi helyeken mutat abszorpciót: 178,9; 161,4; 157,7; 110,2; 57,6; 52,2; 43,1; 42,4; 41,5; 25,8; 22,7; és 21,8 ppm. A nagy felbontású tömegspektrum M* = = 371,2316-nól mutat molekulaiont. A C2oH29Ns02-nél ez M* = 371,2323-nak várható. 9. PÉLDA 3-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-1,8,8-trimetil-3-azabiciklo[ 3.2.1 ]oktán-2,4- -dion jobbraforgató izomerjének mono-hidroklorid sója. 1,04 g (2,6 mraól) 3-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-l,8,8-trimetil-3-azabiciklo[3.2.1]oktán-2,4-dion jobbraforgató izomer 5 ml izopropanollal képzett, visszafolyató hűtőn forralt oldatához 0,55 ml (2,65 mmól) 4,8 n vizes sósavat adunk. Az igy létrejött oldatot hagyjuk szobahőmérsékleten lehűlni, majd a térfogatot 3 ml-re csökkentjük vákuumban végzett bepárlással. További 5 ml izopropanolt adunk az oldathoz, és az oldatot forráspontig melegítjük. Az oldatot lassan hagyjuk lehűlni keverés közben. A szilárd anyagot, amely keletkezik, szűréssel összegyűjtjük, igy kapunk 0,64 g cim szerinti sót (56% kitermelés) o.p. 207-208 °C. A 13C-NMR spektrum (250 MHz, D2O) az alábbi helyeken mutat abszorpciót: 182,4; 180,8; 161,3; 159,6; 113,0; 57,3; 55,7; 52,3; 45,4; 42,2; 39,4; 34,8; 25,8; 25,1; 22,04; 22,0; 19,3; és 14,3 ppm. Elemzés: számított: C22H33Ns02.HCl-re: Cl 8,13% talált: Cl 8,02% i. PREPARÁTUM 3-oxa biciklo[3.2.2]nonán-2,4- d ion 2,9 g cisz-ciklohexán-l,4-dikarbonsav 25 ml ecetsavanhidriddel képzett oldatát visszafolyató hűtő mellett melegitjük 2,5 órán át. Az oldatot vákuumban bepárolva eltávolítjuk, és a maradékot többször eldörzsöljük dietil-óterrel. A maradékot nagy vákuumban szárítjuk, így kapunk 2,5 g (97% kitermelés) cim szerinti vegyületet. A termék l3C-NMR spektruma (300 MHz; CDCb) az alábbi helyeken mutat abszorpciót: 170,5; 41,4; 25,2 ppm. A termék lH-NMR spektruma (300 MHz; CDCb) az alábbi helyeken mutat abszorpciót: 2,24-1,34 (m, 8H), és 2,5 (m, 2H) ppm. 2. PREPARÁTUM 3-ox&biciklo[3.2.1 ]oktán-2,4-dion 1,63 g cisz-ciklopentán-l,3-dikarbonsav 8.2 ml ecetsavanhidriddel képzett oldatát oiajfürdön melegitjük mintegy 100 °C hőmérsékleten 45 percen át. Az ecetsavanhidrid és az ecetsav fölöslegét vákuumban végzett bepárlással eltávolítjuk, így szilárd anyagot kapunk, ezt dietil-éterrel eldörzsöljük. Ilyen módon 1,14 g (79% kitermelés) cím szerinti anhidridet kapunk. A termék 13C-NMR spektruma (300 MHz; CDCb) az alábbi helyeken mutat abszorpciót: 170,1; 41,8; 31,1; és 26,4 ppm. A termék 3H-NMR spektruma (300 MHz; CDCb) az alábbi helyeken mutat abszorpciót: 3.2 (m, 2H); 2,36-1,9 (m, 8H; és 1,82-1,66 (m, 211) ppm. 3. PREPARÁTUM l,8,8-trimetil-3-oxabiciklo[3.2.1]oktán-2,4-dion (1-kámforsavanhidrid) Az 5. preparátum terméket ecetsavanhidriddel ciklizáljuk, a 2. preparátum eljárását alkalmazva, így kapunk 1,0 g (97% kitermelés) cím szerinti vegyületet. 4. PREPARÁTUM ci sz-ciklohexán-1,4-dikarbonsav Állandó ózonáramoltatást végzünk 15 g (0,14 mól) biciklo[2.2.2]okt-2-én és 300 ml metanol keverékén át -70 °C hőmérsékleten 4 órán át. Az ózonáramlást leállítjuk, a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd az oldószert vákuumban végzett bepárlással eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk 72 ml hangyasavban, és az így létrejött oldathoz óvatosan, adagonként 50 ml 30%-os hídrogén-peroxidot adunk. Az így létrejött keveréket 70 °C hőmérsékletre melegitjük, ennél a pontnál exoterm reakció játszódik le. Miután az exoterm reakció lecsendesedett, a reakciókeveréket visszafolyató hűtő mellett 1 órán ót melegítjük. A reakciókeverék koncentrálása vákuumban színtelen olajat eredményez, amelyet megosztunk 300 ml etil-acetét és 300 ml víz között. A pH-t 9,5-re állítjuk be, 2 n nátrium-hidroxidot alkalmazva. A vizes fázist választjuk, pH 2,0-ra savanyítjuk és friss etil-acetóttal extrahóijuk. A maradékot vízből átkristályositjuk, igy kapunk 3,0 g (13% kitermelés) cj'sz-ciklohexón 1,4-diknr bon savat. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
