198202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antipszichotikus hatású 2-(4-butil-piperazin-1-il)-piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

13

HU 198202 B

14

8. példa

N-{4-[4-(3-szu bsztituált-2-piridinn)-l-piperazini]]-butil}-ciklusos i mi no-szára tüzek ok (általános eljárás)

Az alábbi reakciókörülmények az (I) általános képletű vegyületek előállítására általánosan alkalmazott eljárás körülményeit képviselik. Egy megfelelő N-(4-hróm-butil)-c.iklikus imino-vegyület (például 5-spiro-ciklopenti]-2,4-tiazolidin-dion, 8-spiro(4.5)dekán-7,9-dion, 4,4-di(l-4 szenaLomos)alkil-2,6-piperidin-dion vagy N-morfolin-2,6-dion, valamennyi a 4-bróm-butil-lánchoz kapcsolódva; 1 ekvivalens), egy l-(3-szubsztit.uá]L-2-piridinil)-piperazin származék (TITc: 1 ekvivalens), és kálium-karbonát (3 ekvivalens) elegyét acetonitrilben bizonyos ideig (4-24 óráig) visszafolyatás mellett, forraljuk. Ez vitán a reakcióelegyet leszűrjük, vákuumban bepároljuk és gyorskromatográfia segítségével, rendszerint etanol-kloroform oldószerelegy eluens alkalmazásával tisztítjuk. A megfelelő frakciókat vákuumban bepároijuk, a maradékot valamilyen oldószerben oldjuk és etanolos sósavval reagáltatjuk. Az (l) általános képletű vegyületet sósavas só formájában izoláljuk.

9. példa

3-{4-[4-(3-nitro-2-piridinil)-l-piperazinilJ--butil}-l-tia-3-aza-spiro(4.4)nonán-2,4-dion-dihidroklorid

5,5 g (0,018 mól) 3-(4-bróm-butil)-5-spiro-ciklo-pentil-2,4-tiazolidin-dion (He),

3,75 g (0,018 mól) 6. példában előállított 1- -(3-nitro-2-piridinil)-piperazin (ITTo) és 4,9 g (0,036 mól) kálium-karbonát 300 ml acetonitrilben készült elegyét 24 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ez után az oldatot leszűrjük, vákuumban bepároljuk és gyorskromatogréfia segítségével (4% etanolt tartalmazó kloroform) tisztítjuk. 5 g (64%) narancsszínű olajat kapunk. Az olaj kifagyasztott acetonitriles oldatát etanolos sósavval reagáltat.va, sárga dihidroklorid-sót. kapunk; o.p.: 190-194°,

Elemanalízis a CZ0H27N5O4 S.2HC1 képlet alapján:

számított: C 47.44; H 5.77; N 13.83;

mért: C 47.69; H 5.69; N 14.19.

NMR(DMSO-de): 1,75 (8, m); 2,23 (4, m); 3,11 (4, m); 3,59 (8, m); 7,06 (I, dd, 4.2, 8.0Hz); 8,36 (1, dd, 1,4, 8,0Hz); 8,49 (1, dd, 1,4, 4,2Hz); 11,85 (1, sz s); 11,90 (1, sz s).

IR(KBr): 045, 1340, 1440, 1535, 1595, 1635, 1675, 1740, 2430, 2950.

10 példa

2-[4-[4-(2,4-dioxo-l-Lia-3-aza-spiro/4.4/nonán-3-il)-butil]-l-piperazinil}-piridin-3-karb-ahlehid-hidroklorid

5.5 g (0,018 mól) 3-(4-bróm-butil)-5-spi-ro-ciklo-pentil-2,4-tiazolidin-dion (He),

3,34 g 3. példában előállított (0,018 mól) 2- -(l-piperazinil)-piridin-3-karbaldehid (lile) és 4,9 g (0,036 mól) kálium-karbonát 100 ml acetonitrilben készült elegyét 24 órán át visszafolyatás mellett, forraljuk. Az oldatot leszűrjük, vákuumban bepároljuk és gyorskrcmatográfia (5% metanolt tartalmazó diklórmetán) segítségével tisztítjuk. A kapott barna olajat, forró acetonitrilben oldjuk és etanolos sósavval reagáltatjuk. Kifagyasztás és szűrés után fehér szilárd terméket kapunk, (2,8 g, 3,7%); o.p.: 187-189°.

Elemanalízis a C21H26N4O3S.HCI képlet alapján:

számított: C 55.68; H 6.45; N 12.37;

mért: C 55.96; H 6.55; N 12.43.

NMF(COOb): 2,04 (2, m); 3,35 (6, m); 3,69

(2, t, 6.7Hz); 3,95 (4, m); 7,06 (1, dd, 4,5, 7.7Hz); 8,07 (1, dd, 1,8, 7.7Hz); 8,41 (1, dd,

1.8, 4,5Hz); 10,02 (1, s); 11,80 (1, sz s).

IR(KBr): 940, 1350, 1365, 1390, 1435, 1580, 1675, 1745, 2590, 2950.

7 7. példa

Metil-2-{4-[ 4-( 2,4-dioxo-l-tia-3-aza-spiro/4.4/noiián-3-il)-butil]-l-piperazini}}-piridin-3-karboxilét-dihidroklorid

3.5 g (0,011 mól) 3-(4-bróm-butil)-5-spiro-c.'klo-pentil-2,4-tiazolidin-dion (TIc), 2,5 g (0,011 mól) 5. példában előállított metil-2-(l-piperazinil)-3-piridin-karboxilát (TTTc) és

3,1 g: (0,022 mól) kálium-karbonát 300 ml acetoriitrilben készült elegyét 24 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldatot leszűrjük, vákuumban bepároljuk majd a sötét viszi ózus olajat gyorskromatográfia (5% etanolt tartalmazó kloroform) segítségével tisztítjuk. A kapott aranyszínű olajat forró acetonitrilben oldjuk és etanolos sósavval reagóltatjuk. 2,04 g (40,8%) sósavas sót kapunk; o.p.: 195°.

Elernanalizis a C22H30N4O4S.2HCI képlet alapján:

számított: C 50.87; H 6.21; N 10.74;

mért: C 50.71; H 6.37; N 10.76.

NMR(bMSO-dc): 1,76 (8, m); 2,20 (4, m); 3,10 (4, m); 3,55 (6, m); 3,83 (3, s); 3,90 (2, m); 7,00 (1, dd,

4.8, 7.4Hz); 8,11 (1, dd, 1.6, 7.4Hz); 8,16 (2, sz s); 8,35 (1, dd, 1.6, 4.8Hz); 11,70 (1, sz s).

IR(KBi): 770, 1270, 1350, 1600, 1670, 1725, 2370, 2950.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9