198202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antipszichotikus hatású 2-(4-butil-piperazin-1-il)-piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 198202 It 10 (lile) általános képletű kiindulási anyagok előállítása Az alábbi példákban leírjuk a (lile) általános képletű kiindulási anyagok előállítási eljárását, amely termékek az idézett szabadalmi leírások ban leírt, módszerekkel, inás kiindulási anyagokká is átalakíthatok. 1. példa l-(3-fenil-2-piridin il)-piperazin 100.0 g (0,64 mól) 3-fenil-piridin (XI) és 400 ml jégecet elegyéhez szobahőmérsékleten 65 ml • 30%-os hidrogénperoxidot csepegtetünk. Ez után az oldatot fokozatosan, 1,5 órán át 75 °C-ra melegítjük, és további 75 ml hidrogénperoxiddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet vákuumban bet.öményítjök, és Kugelrohr desztilláció (145-160°/!3,3 Pa) segítségével 110 g (kvantitatív termelés) (X) általános képletű olajos terméket kapunk. A (X) általános képletű N-oxid, olajos anyagot 400 ml ecetsavanhidridben oldjuk, és nitrogén atmoszférában 24 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot diklór-metónban oldjuk, és az oldatot 4 x 250 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkristályositjuk, és 60,3 g (45%) (VIII) általános képletű 3-fenil-2-(lH)-piridont kapunk; o.p.: 223-229°. 20.0 g (0,12 mól) 3-fenil-2-(lH)-piridon (VIII), és 300 ml foszfor-oxiklorid oldatát 6 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd lassan tört jégre (300 ml) öntjük. A kapott oldatot ammóniumhidroxid segítségével meglúgositjuk, miközben csapadék válik ki. Az elegye!. éterrel (3 x 500 ml) extraháljuk, az éteres extraktumot magnézium-szulfáton megszáritjuk, és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot etil-acetátból átkristályositjuk, és 7,0 g (31%) 2-klór-3-fenil-piridint (VI) ka- I>unk; o.p.: 52-56°. 28,8 g (0,15 mól) 2-klór-3-fenil-piridin (VI), és 65,7 g (0,76 mól) piperazin elegyét leforrasztott reaktorban 24 órán át 165°-ra melegítjük. A lehűtött elegyet diklór-metán és víz között megosztjuk, a szerves fázist vízzel tovább (3 x 300 ml) extraháljuk, elválasztjuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szerves oldatot leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amelyet gyorskromatográfia (15% etanol-kloroform eluens alkalmazásával) segítségével tisztítunk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot etanolban oldjuk és 1 ekvivalens etanolos sósavval reagáltatjuk. A hűtés közben kiváló sósavas sót leszűrjük, 19,8 g (48,22%) (Illő) kiindulási anyagot kapunk, fehér sósavas sóként; o.p.: 185-187°. 2. példa 1- (3-metil-2-piridinil)-piperazin 190.0 g (0,7 mól) 2,4-hexadiénsav 202,1 g (2,0 mól) trietil-amin 1,5 1 acetonban készült oldatához 0°C-on 216,3 g (2,0 mól) etil-kloi-oformiát 500 ml acetonban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 0 °C-on 0,75 órán át keverjük, majd 169,0 (2,6 mól) nát.riumazid 700 ml vízben készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd 800 ml vizben öntjük. A vizes elegyet 3 x 400 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesitett szerves fázist nátrium-szulfáton megszáritjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers savazid maradékot 200 ml diklór-metánban oldjuk és óvatosan háromnyakú 220- -240 °C-ra melegített difenil-étert tartalmazó, két léghűtővel ellátott túlméretezett gömblombikba csepegtetjük. Amikor a beadagolás befejeződött, a reakcióelegyet további 1 órán át melegítjük, majd a fenil-étert Kugelrohr desztillációval (170-180°/13,3 Pa) ledesztilláljuk. A maradékot benzolból átkristályositjuk ét 61,2 g (33%) 3-metil-2-(lH)-piridont (VIII) fehér kristályos anyagot kapunk. Az 1. példa eljárása szerint a kapott 3- -rnetil-2-(lH)-piridont (VIII) foszfor-oxikloridban visszafolyatás mellett forraljuk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és 17% termeléssel 2-klór-3-metil-piridint (VI) állítunk el A 2-klór-3-metil-piridin piperazinnal leforrasztott reaktorban az 1. példa eljárása szerint, végrehajtott reakciójával 50% termeléssel a (TTTc) kívánt terméket állítjuk elő. 3. példa 2- (l-pipevazinil)-piridin-3-karbaldehid 2.0 g (0,01 mól) 2-klór-3-ciano-piridin (VII) diklór-metánban készült oldatához, -'78°-on 1 mólos diklór-metános diizobutil-ulumínium-hidrid (0,03 mól, 22 ml) oldatot csepegtetünk. Az oldat színtelenről a beadagolás során fényes, sárgás-narancs színűvé változik. A keverést 3 órán át -78 “-on folytatjuk. A reakcióelegyet 3 n sósavval (75 ml) reagáltatjuk, miközben a hőmérséklet gyorsan -10°-ra emelkedik. A beadagolás sebességét úgy szabályozzuk, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 0° fölé. Az oldathoz 10%-os nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk, és fényes világos sárga emulzió keletkezik, ameljet üvegszűrőn leszűrünk. A leszűrt aluminum sót diklór-metánnal alaposan mossuk, és a szűrletet magnézium-szulfáton megszáritjuk. A szerves oldatot, vákuumban bepároljuk és sárga szilárd maradékot kapunk, amelyet K igelrohr desztilláció segítségével (60°/ /53 Pa) tisztítunk. 0,46 g (33%) 2-klór-3-piridin-karbaldehidet. (VI) kapunk, fehér szilárd anyagként; o.p.: 48°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
