198202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antipszichotikus hatású 2-(4-butil-piperazin-1-il)-piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 198202 H 12 0,4 g (0,05 mól) 2-klór-3-piridin-kai'haldehidet (VI) és 19,4 g (0,25 mól) pipernzint 250 ml izopropanolban 5 órán át visszafolyatás mellett forralunk. A reakcióelegyet vákuumban sziruppá töményitjük, amelyet diklórmetán és víz között megosztunk. A szerves fázist elválasztjuk és 3 x 500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott szirupot gyorskromatográfia (10% méta* nol-diklórmetán eluens) segítségével tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesitjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot etanolban oldjuk. Az etanolos oldatot 1 ekvivalens sósavas metanollal reagáltatjuk és a kapott sósavas só kristályosításával 8,8 g (87%) kívánt (lile) kiindulási anyagot kapunk. 4. példa 1 - (3-metoxi~2-piridinil)-pipe rnzin 3,2 g (0,14 mól) nátrium 40 ml metanolban készült oldatához 18 g (0,14 mól) 2-klór-3-piridinolt (VT1) adunk és az elegyet 0,5 órán át visszafolyatás melleLt forraljuk. Az elegyhez száraz dimetil-szulfoxidot. csepegtetünk, amíg az tiszta oldattá nem válik, majd vákuumban bepároljuk. A kapott habos maradékot 50 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk és szobahőmérsékleten 19,9 g (0,14 mól) metil-jodidot adunk hozzá. Csapadék válik ki, amelyet leszűrünk, majd Kugelrohr desztillálóval (68°/66 Pa) tisztítunk. 28,5 g fehér kristályos anyagot kapunk, amelyet éter és viz között megosztunk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 4,3 g (21%) fehér kristályos 2-klór-3-metoxi-piridint (VI) kapunk. A 2-kIói—3-metoxi-piridiut (VT) izopropnnolb'an visszafolyatás melleit forralva, a 3. példa eljárása szerint piperazinnal rengáltatjuk és hasonló eljárás szerint a reakr.ióelegyet feldolgozzzuk. A kívánt (lile) közbenső terméket kapjuk. 5. példa Metil-2-(l-piperazinü)-piridin-3-karboxüát 22,6 g (0,4 mól) kálium-hidroxid 45,3 ml etanolban és 36 ml vízben készült oldalához 22,6 g (0,1 mól, Aldrich, Diazald) N-nitrozo-p-toluol-szulfonamid 204 ml éterben készült oldatát adjuk 65°-on. A beadagolás sebességét úgy szabályozzuk, hogy az éteres diazometán oldat kidesztillálása megfelelő sebességű legyen. Az etanolos diazometán oldat desztillálására megfelelő polírozott csiszolatos berendezést Alkalmazunk és két szedőt használunk, amelyek közül az elsőt 0°-ra a másodikat -78°-ra hűljük. Az egyesített diazometán oldathoz -15°-on 4t7 g (0,03 mól) 2-klór-nikotinsav metanolos oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 4 órán át -15°-on keverjük, majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldatot, ez után vákuumban bepéroljuk és sárga szilárd maradékot, kapunk, amelyet vizes nál.rium-hidrogén-kai'bonát. oldat. és diklórmetán között megosztunk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 5,2 g (körülbelül 100%) metil-2-klór-nikotinát.ot (VI) kapunk nyers olajos termékként, amely alkalmas az alábbi piperazinnal végrehajtott reakcióra. 3,8 g (0,02 mól) metil-2-klór-nikotinétot és 9,7 g (0,11 mól) piperazint izopropanolban 24 órán át. visszafolyatás mellett forralunk. Az oldatot, vákuumban bepároljuk és a maradékot diklór-metán és viz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és magnézium-szulfátoti megszáritjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott aranyszínű olajos maradékot. gyorskromatográfia segítségével (eluens: 10% metanolt, és 1% ammónium-hidroxidot tartalmazó diklór-metán) tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban betároljuk. 1,7 g tiszta aranyszínű olajos (lile) terméket (35%) kapunk. Az NMR és TR analízis adatai megfelelnek a várt szerkezetnek. fi. példa l-(3-Nitvo-2-piridinil)-pipevazin 2,5 g (0,015 mól) 2-klór— 3-nit ro-piridin (VT) és 6,5 g (0,075 mól) piperazin 100 ml izopropanolban készült elegyét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot diklőrnietán és viz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk és vákuumban bepároljuk. A narancssárga olajos maradékot minimális mennyiségű izopropanolban oldjuk, kifagyasztjuk, leszűrjük és sárga, szilárd (lile) terméket kapunk (3,1 g, 96,5%); o.p.: 82-85°. Elemanalízis a C9HÍ2N4O2 képlet alapján: számított.: C 51.91; H 5,80; N 26.90; mért: C 52.21; H 5.83; N 26.95. 7. példa l-[3-(ß-iiietil-l,3,4-oxadiazal-2-il)-2-pividinil]- piperazin E kiindulási anyagot a 6. példa eljárása szerint 2-klór—3-(3-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-piridinből, [előállítva a J. Heterocyclic Chemistry, 17, 425 (1980) eljárása szerint] és piperaziribó] állítjuk elő. A megfelelő kiindulási anyagot megválasztva és a fenti példákban leirt eljárásokat alkalmazva, a szakirodalomban jártas szakember más kívánt. (lile) közbenső termékeket is előállíthat. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
