198202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antipszichotikus hatású 2-(4-butil-piperazin-1-il)-piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 198202 B 8 képletű vegyűleteket szuszpenzió vagy oldat formájában tartalmazó formált alakokat alkalmazunk. így intravénás adagolásra vizes oldatot, intramuszkuláris alkalmazás céljára olajos szuszpenziót alkalmazunk. Ilyen parenterális alkalmazás céljára megfelelően tiszta, stabil és alkalmazható formált alakokat úgy készítünk, hogy az aktív hatónyagot 0,1-10 t% mennyiségben vízben vagy polihidroxi alifás alkohol, mint például glicerint, propilénglikolt és polietilénglikolt vagy ezek keverékeit tartalmazó hordozóanyagban oldjuk. A polietilénglikolok általában nem illékony, rendszerint folyékony, polietilénglikolok keverékei, amelyek mind vízben, mind szerves folyadékokban oldhatóak és molekulatömegük körülbelül 2001500 közötti. Az (I) általános képletű vegyületeket a „C módszer" szerint állítjuk elő, oly módon, hogy egy (IIc) általános képletű vegyületel - ahol az általános képletben Z jelentése a fentiekben megadott, és X jelentése alkalmasan helyettesíthető csoport, előnyösen klóratom, brómatom, jódatom, szulfálcsoporl, foszfátcsoport, tozilátcsoport vagy mezilátcsoport - egy (lile) általános képletű vegyülettel - ahol az általános képletben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott - reagál tatunk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet savaddíciós sójává alakítunk. Az eljái’ásban olyan reakciókörülményeket alkalmazunk, amely alkalmas szekunder aminok alkilezésével történő tercier amin előállítás végrehajtására. A reagenseket alkalmas szerves folyadékban, savmegkötőszer jelenlétében, körülbelül 60 °C-150 °C közötti hőmérsékletre melegítjük. Alkalmas szerves folyadék közegként előnyösen alkalmazhatjuk a benzolt, a dimetil-formamidot, az etanolt, az acetonitrilt, a toluolt és a butanolt. Savmegkötőszerként előnyösen káliumkarbonát alkalmazható, de más szervetlen vagy tercier szerves bázisok is alkalmazhatók, beleértve más alkálifém vagy alkáliföldfém-karbonátokat, hidrogén-karbonátokat vagy hidrideket és tercier aminokat. A módszer leírása részletesen megtalálható a fent idézett szabadalmi leírásokban. A találmány szerinti eljárásban szükséges (IIc) általános képletű termékeket a fent idézett szabadalmi leírásokban leírt eljárásokkal állítjuk elő. A (IIc) általános képletű ciklusos imideket megfelelően leírták a fent idézett szabadalmi leírásokban, számos (TTc) általános képletű vegyület pedig kereskedelem ben kapható. A (lile) általános kéjiletű piridinil-piperazin termékek, valamint kiindulási piridinek vagy kereskedelemben kapható, a kémiai szakirodalomban leírt vegyületek, vagy a fenti szabadalmi leírásokban leírtak. A (lile) általános képletű vegyületek előállítási eljárásait az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be. Mint az 1. reakcióvázlaton látható, a (XI) általános képletű piridinek - a (X) általános képletű N-oxidokon keresztül - hidrogén-peroxiddal eeet.savanhidridben végrehajtott reakciójával a megfelelő (VIII) általános képletű 2(lH)-piridonná alakíthatók. Bizonyos esetekben a (VIII) általános képletű piridonok a megfelelő (TX) általános képletű savaidból Curtius átrendeződéssel nyert aliciklusos izoeianátok elektrofil gyűrű zárásával is előállíthatok (R2 jelentése hidrogénatom). A fenti módszerekkel előállított piridonokat foszforoxi-kloriddal reagáltatva a (VI) általános képletű 2-klór-piridineket állíthatjuk elő. A klór-piridineket a (VII) általános képletű klór-piridinekből is előállíthatjuk, amelyekben az Y csoportot megfelelően módosítjuk, hogy a kívánt R1 csoportot kapjuk. Ilyen példa során például a 2-klór-3-piridinolt (Y = OH) szobahőmérsékleten, dimetil-szulfoxidban jód-metánnal reagáltatjuk; a 2-klór-3- -i iano-piridint (Y = CN) -70 °C-on diizobutil-L luminium-hidriddel redukáljuk, majd a terméket savasan hidrolizáljuk és 2-klór-piridin-3-karbaldehidet kapunk; a 2-klór-nikotinsavat (Y = COOH) diazometán alkalmazásával észterezzük, és a kapott (VI) képletű metoxikarbonil közbenső terméket állítjuk elő. A (VI) általános képletű szubsztituált 2- -llór-piridineket ötszörös mennyiségű piperszinnal vagy izopropanolban különböző, alkalmasan megválasztott időtartamig, visszafolyatás mellett forralva, vagy oldószer nélkül le forrasztott reaktorban 24 órán át, 120 °C-cn reagáltatva a (lile) általános képletű közbenső terméket állítjuk elő. A találmány szerinti eljárást az (I) általános képletű vegyületek előállítására az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. Amennyiben külön nem jelezzük, a leírásban valamennyi hőmérséklet értékét °C-tan adjuk meg. A magmágneses rezonancia spektroszkópiai vizsgálatok eredményeit & kémiai eltolódás értékben ( a TMS tetrametilszilán belső standardra ppm értékben viszonyítva) adjuk meg. Megadjuk az adott kémiai eltolódáshoz tartozó hidrogénatomok számát. Megadjuk a jelek multiplicitását, amely lehet széles szingulet (sz s), szinglet (s), multiple!,t (m), duplett (d), kétszeres duplett (dd), triplett (t) vagy kvartett (q). Az oldószerek esetében alkalmazott rövidítések: DMSO-d6 (perdeutero-dimetil-szulfoxid), CDC13 (deuterokloroform). Az infravörös spektroszkópiai mérések eredményeinek megadásakor azokat az abszorpciós frekvencia értékeket adjuk meg (cm'1), amelyek valamely funkciós csoportra jellemzőek. Az IR meghatározásokat kálium-bromid higítóanyagban végeztük (KBr). Valamennyi vegyület elemanalízise kielégítő eredményt szolgáltatott. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6 65
