198201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklusos amin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 HU 198201 B 18 2,4 g (6,86 mmól) 3-Hidroxi-metil-N-[3- -(naftil-2-oxi)-propil]-hexahidro-azepin-hidrokloridnak 30 ml kloroformmal készült oldatéhoz 5 ml lionil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt egy óra hosszat forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot diklór-metánban oldjuk, és az oldatot vízzel, 2 mólos vizes nátriurn-hidroxid oldattal majd újból vízzel kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítva és vákuumban bepárolva 1,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 48,5%). Rt értéke: 0,55 (Kieselgel; futtatószer: diklór-metán + 5% et.anol) E példa. 2-[(Pirrolidinil-3)-metil]-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin a. ) N-Benzil-2-pirrolidon 25,5 g (0,3 mól) 2-Pirrolidon és 300 ml vízmentes dimetil-szulfoxid elegyéhez apránként hozzáadunk 14,4 g (0,33 mól) 50%-os nátriura-hidrid/olaj diszperziót. Végül a reakcióelegyet 40 °C és 50 °C közötti hőmér— sékleten 5 óra hosszat keverjük, majd a reakcióelegybe 25-30 °C-on 56,4 g (39,2 ml, 0,33 mól) benzil-bromidot csepegtetünk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 10 óra hosszat keverjük, majd 500 ml etil-acetátban oldjuk, és vízzel többször kirózzuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban lehajtjuk. A kapott bepárlási maradékot 900 g aluminium-oxid tölteten (neutrális, aktivitási fokozata: II) kromatográfiásan tisztítjuk (eluélószer: diklór-metán + 0,1% etanol). így 35,6 g N-benzil-2-pirrolidont nyerünk (kitermelés: 67,7%). Rf értéke: 0,77 (Aluminium-oxid neutral, futtatószer: diklór-metán + 5% etanol) b. ) N-Benzil-2-pirrolidon-3-karbonsav 28,3 g (39,3 ml, 0,28 mól) Diizopropil-amin és 400 ml vízmentes éter elegyéhez állandó keverés közben és nitrogén védögáz alatt, -60 °C-on hozzáadunk 150 ml 1,6 mólos, n-hexánnal készült butil-lítium oldatot. Majd ebbe az elegybe -60 °C-on becsepegtetjük 35,1 g (0,2 mól) N-benzíl-2-pirrolidonnak 150 ml vízmentes éterrel készült oldatét. Ezután a hűtőfürdőt elvesszük, és a reakcióelegybe negyed órán ét száraz szén-dioxid gázt vezetünk be. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd jégre öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, és 2 mólos vizes nátrium-hidr'oxid oldattal kétszer kirázzuk. Az egyesített vizes fázist éterrel egyszer kirázzuk, majd hűtés közben koncentrált sósavval meg savanyítjuk. A vizes fázist diklór-meténnal kétszer kirázzuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáttal való szárítás után vákuumban bepárolva 35 g N-benzil-2-pirrolidon-3-karbonsavat nyerünk (kitermelés: 79,8%). Rí értéke: 0,42 (Kieselgel; futtatószer: diklór-metán + 5% etanol) c. ) N-Benzil-3-hidroxi-metil-pirrolidin 12,2 g (0,32 mól) Lítium-aluminium-hidrid és 350 ml vízmentes tetrahidro-furán elegyébe keverés közben becsepegtetjük 35 g (0,16 mól) N-benzil-2-pirrolidon-3-karbonsavnak 250 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 6 óra hosszat forraljuk, majd jeges vizes hűtés közben a reakcióelegyhez adunk 18,2 ml vizet, 12,2 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot, majd még 36,6 ml vizet. A kivált csapadékot leszívatjuk, és tetrahidro-furánnal mossuk. Az egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk és a bepárlási maradékot 900 g aluminium-oxid tölteten (neutrális, aktivitási fokozat: II) kromatográfiásan tisztítjuk (eluélószer: diklór-metán, majd 2%-osig növekedő etanoltartalmú diklór-metán). így 16 g N-benzil-3-hidroxi-metil-pirrolidir.L nyerünk (kitermelés: 52,3%). Rr értéke: 0,42 (Aluminium-oxid neutral; futtatószer: diklór-metán + 5% etanol) d. ) 3-(Be nzolszulfonil-oxi-metil)-l-benzil-pirrolidin 3,8 g (20 mmól) N-Benzil-3-hidroxi-metil-pirrolidin és 3,7 ml (24 mmól) benzolszulfonsav-klorid elegyébe egy óra alatt becsepegtetünk 40 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyhez 150 ml toluolt adunk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazra párolva 5,9 g 3-(benzolszulfonil-oxi-metil)-l-benzil-pirrolidint nyerünk (kitermelés: 89,4%). Rf értéke: 0,4 (Kieselgel; futtatószer: diklór-metán + 5% etanol) e. ) 2-[N-(Btínzil-pirrolídinil-3)-metil]-6,7- -dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 3,3 g (15,9 mmól) 6,7-Dimetoxi-l-oxo-l,-2,3,4-tetrahidro-izokinolinnak 50 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 2 g (17,5 mmól) kálium-terc-butilátot. Fél óra múlva a keletkezett kálium-só szuszpenzióhoz hozzáadjuk 5,8 g (17,5 mmól) 3-(benzolszulfonil-oxi-metil)-l-benzil-pirrolidin és 10 ml dimetil-szulfoxid elegyét, majd a reakcióelegyet 60 °C-on 3 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vizbe öntjük és etil-acetátta! extraháljuk. Az egyesitett szerves fázist vízzel mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk, A szerves fázist vákuumban bepároljuk, és az így kapott bepárlási maradékot 350 g Aluminium-oxid N tölteten (aktivitási fok: II) kromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer: diklór-metán, majd 1%-osig növekedő etanoltartalmú diklór-metán). így 3,3 g 2-[N-(benzil-pirrolidinil-3)-metil]-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint nyerünk (kitermelés: 54,4%). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
