198201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklusos amin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 HU 198201 B 20 Rf értéke: 0,74 (Aluminium-oxid N; futtatószer: diklór-metán + 5% etanol) f.) 2-[(Pirrolidinil-3)-metil]-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 3,2 g (8,4 romól) 2-[(N-Benzil-pirrolidi~ nil-3)-metil]-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinnak 250 ml metanollal készült oldatát 1 g 20%-os palládium-hidroxid/ /szén katalizátor jelenlétében és 5 bar hidrogénnyomáson 3 óra hosszat hidrogénezzük, szobahőmérsékleten. Végül a reakcióelegyből a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 150 g Kieselgel tölteten (0,063- -0,2 mm szemcseméret) kromatográfiásan tisztítva (eluálószer: diklór-metán/etanol/ammónia oldat = 6:1: 0,5 arányú elegye) 0,9 g cim szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 31,5%). Rf értéke: 0,6 (Kieselgel; futtatószer: diklór-metán/etanol/ammónia oldat = 5:4:1 arányú elegye) F példa 3-(p-Toluolszulfonil-oxi-metil)-N-[2-(6-metoxi-naftil-2)-etil]-pirrolidin a. ) 3-Hidroxi-metil-pirrolidin 14 g (0,073 mól) N-Benzil-3-hidroxi-me« til-pirrolidint 300 ml metanolban, 1,5 g 20%-os palládium-hidroxid/aktívszén katalizátor jelenlétében, 5 bar hidrogénnyomáson és 50 °C-on 7 óra hosszat hidrogénezünk. Végül a reakcióelegyből a katalizátort kiszűrjük, és a szürletet vákuumban bepárolva 7,3 g 3- -hidroxi-metil-pirrolidint nyerünk (kitermelés: 99%). Tömegspektruma: mólcsúcs 101 b. ) 3-Hídroxi-metil-N-[2-(6-metoxi-naftil-2)-etil]-pirrolidin 3,6 g (29,4 mmól) 3-Hidroxi-metil-pirrolidin és 4,7 g (14,7 mmól) 2-(2-bróm-etil)-6- -metoxi-naftalin elegyét 2 óra hosszat 120 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 200 g Kieselgel tölteten (0,063-0,2 mm szemcseméret) kromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer: diklór-metán, majd 5%-osig növekedő etanoltartalmú diklór-metán). így 3,48 g 3- -hidroxi-metil-N-[2-(6-metoxi-naftil-2)-etil]-pirrolidint nyerünk (kitermelés: 82,5%). Olvadáspontja: 121-123 °C c. ) 3-(p-Toluolszulfonil-oxi-metil)-N-[2-(6- -metoxi-naftil-2)-etil]-pirrolidin 0,8 g (2,8 mmól) 3-Hidroxi-metil-N-[2-(6- -metoxi-naftil-2)-etil]-pirrolidinnek 10 ml pirtdinnel készült oldatához keverés közben hozzáadunk 1,2 g (6,3 mmól) p-toluolszulfonsav-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, A bepárlási maradékot diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal majd vízzel mossuk. A szerves fázist végül magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 150 g Kieselgel tölteten (0,063-0,2 mm szemcseméret) kromatográfiásan tisztitjuk (eluálószer: etil-aeetát, majd növekvő etanoltartalmú etil-acetát). így 0,6 g cim szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 48,8%). Rf értáke: 0,45 (Kieselgel; futtatószer: diklór-metán + 5% etanol) G példa 2-f (Azaciklooktil-3)-metil]-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin a. ) l-Benzil-2-oxo-azaciklooktán 25 g (0,196 mól) 2-Azaciklooktanonnak 150 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 24,2 g (0,216 mól) kálium-terc-butilátot, és a reakcióelegyet 40 °C-on fél óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegybe negyed óra alatt becsepegtetünk 24 ml (0,2 mól) benzil-bromidot, miközben a reakcióelegy hőmérséklete 80 °C-ra emelkedik. Ezután a reakcióelegyet még két óra hosszat keverjük, miközben a reakcióelegy hőmérséklete újból a szobahőmérsékletre süllyed, majd a reakcióelegyet 1 liter jeges vízbe öntjük, és 150-150 ml etil-aeetáttal négyszer kirázzuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfóttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 42,7 g l-benzil-2-oxo-azaciklooktánt nyerünk (kitermelés: 100%). Rf értéke: 0,55 (Kieselgel; futtatószer: diklór-metán + 5% etanol) b. ) l-Benzil-2-oxo-azaciklooktán-3-karbonsav 26.7 g (38,4 ml; 0,26 mól) Diizopropil-amin és 250 ml vízmentes éter elegyébe keverés közben és nitrogén védőgáz alatt -60 °C-on becsepegtetünk 147 ml 1,6 mólos, n-hexános butil-lítium oldatot. Végül a reakcicelegybe -60 °C-on becsepegtetjűk 42,7 g (0,196 mól) l-benzil-2-oxo-azaciklooktánnak 100 ml vízmentes éterrel készült oldatát. Ezúton a reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd 20 percig vízmentes széndioxid gázt vezetünk a reakcióelegybe. A reakcióelegyet jégre öntjük, az éteres fázist elválasztjuk és 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal kétszer kirázzuk. Az egyesitett vizes fázist éterrel egyszer kirázzuk, majd hűtés közben koncentrált sósavval megsavanyltjuk. Az oldatot diklór-metánnal háromszor kirázzuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal száritva és vákuumban bepárolva 25,9 g l-benzil-2- -oxo-azaciklooktán-3-karbonsavat nyerünk (kitermelés: 50,6%). Rf értéke: 0,15 (Aluminium-oxid; futtatószer: diklór-metán + 5% etanol) c. ) l-Benzil-3-hidroxi-metil-azaciklooktán 22.7 g (0,6 mól) Litium-aluminium-hidrid és 800 ml vízmentes éter elegyébe keverés közben becsepegtetjük 53,6 g (0,205 mól) 1- -benzil-2-oxo-azaciklooktán-3-karbonsavnak 100 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt fél óra hosszat forraljuk, majd jeges-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
