198199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolidinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 198199 B 4 A kiindulási vegyületekként alkalmazott (III), (IV), (V) és (VI) általános képletű vegyúletek sóiként célszerűen alkalmazhatjuk például bármely ásványi savval alkotott addiciós sóikat, Így a hidrogén-klorid- vagy szulfátsót, szerves savaddiciós sóikat, igy oxalát- vagy tartarátsót, vagy alkálifémsóikat, igy nátrium- vagy káliumsót. Az A eljárás és a D eljárás megfelelő oldószerben, savmegkötő anyag jelenlétében vagy anélkül hajtható végre. A (II) és a (VII) általános képletű vegyületek közé olyan vegyületek tartoznak, amelyekben az X1, X2 és X3 reakcióképes maradékok például halogénatomók (például klór-, bróra- és jódatom, stb.), (rővidszénláncú alkil)-szulfonil-oxi-csoportok (például metil-szulfonil-oxi- és etil-szulfonil-oxi-csoport) és adott esetben helyettesített fenil-szulfonil-oxi-csoportok (például a fenil-szulfonil-oxi-csoport és p-toluolszulfonil-oxi-csoport). Megfelelő savmegkötö anyagok példáiul a szervetlen vagy szerves bázisok, így például az alkálifém-alkoxidok, az alkálifém-hidroxidok, az alkáliföldfém-hidroxidok, az alkálifém-karbonátok, az alkálifém-hidrogén-karbonátok, az alkil-alkálifémek, az alkálifém-amidok, alkólifém-hidridek, a trietil-amin, a trimetil-amin, az N-metil-morfolin és a tetrabutil-ammónium-sók. Alkalmasak erre a célra továbbá a KF-alumínium-oxid, a KF-cerit, a KF-szilikagél, stb. is. Oldószerként megfelelő a szokásosan alkalmazott oldószerek széles köre, például az aceton, a dimetil-formamid, a dimetil-szulfoxid, a tetrahidrofurón, a dioxán, a kloroform, a viz vagy ezek elegyei. Ezek a reakciók célszerűen -70 C° és 100 C° közötti, főként -30 és 25 C° közötti hőmérsékleten játszatjuk le. A B eljárást oldószerben, bázis jelenlétében vagy anélkül hajtjuk végre. Karbonilezőszerként célszerűen például di(rövidszénláncú-alkil)-karbonátot, például dietil-karbonátot, foszgént, karbonil-diimidazolt, diszukcinimid-karbonátot alkalmazhatunk. Ha karbonilezőszerként foszgént alkalmazunk, a reagóltatóst előnyösen bázis jelenlétében hajtjuk végre, bázisként előnyösen például szerves aminokat, így trietil-amint, trimetil-amint, piridint, imidazolt és hasonló bázisokat alkalmazunk. Oldószerként előnyösen például kloroformot, tetrahidrofuránt, dioxánt, benzolt vagy dimetil-formamidot használunk. A reakció előnyösen -30 és 60 C° közötti, főleg -10 és 10 C° közötti hőmérsékleten játszatjuk le. A C eljárásban az (V) általános képletű vegyület vagy sója oxidálószerrel való reagáltatását megfelelő oldószerben végezzük. Oxidálószerként például salétromossavat vagy dimetil-szulfoxid-trilfluor-ecetsavat alkalmazhatunk célszerűen. Ha például oxidálószerként saléti'omossavat alkalmazunk, a reagáltatást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy az (V) általános képletű vegyületet vagy sóját és egy ásványi savat (például hidrogén-kloridot, kénsavat vagy hidrogén-bromidot) oldószerben oldjuk, majd ehhez alkálifém-nitrit., például nátrium-nitrit vagy kálium-nitrit oldatát adjuk. Ebben az esetben oldószerként célszerűen vizet, rővidszénláncú alkanolokat, például metanolt vagy etanolt; dioxánt, tetrahidrofuránt vagy ezek elegyeit alkalmazzuk. A reagáltatást célszerűen -20 C° és 50 C° közötti, főként -10 C° és 25 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik hatásos agyi aktivátorok. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik különösen hatásosak KCN által kiváltott agyi oxigénhiányban vagy alacsony légnyomás okozta oxigénhiányban szenvedő egerek túlélési idejének meghosszabbításában és védő hatásúnak mutatkoznak agyi ischemia ellen. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik jó hatásúak KCN-dal kiváltott agyi energia-metabolizmus rendellenességek esetén is. Továbbá az (I) általános képletű vegyületek és sóik jó hatásúak szkopolaminnal kiváltott amnézia esetén, hatásos görcsoldószerek, AChE (acetilkolin-észteráz) gátló, GABA-miraetikus vagy GABA-potencirozó hatásúak. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek nem csak a következő 1. és 2. vizsgálati példákban bemutatásra kerülő hatásokkal, a maximális elektrosokkal kiváltott görcs elleni és a KCN-dal kiváltott agyi oxigénhiány elleni hatással bírnak, a találmány szerint előállított (E)-l-cinnamil-3- -(3-piridil)-2-imidazolidinon 30 mg/kg dózisban p.o. adagolva jelentősen meghosszabbítja az alacsony légnyomás folytán oxigénhiányban szenvedő egerek túlélési idejét is. (Az egereket csökkentett, 21,3 kPa légköri nyomású zárt tartályban tartjuk, igy idézzük elő az oxigénhiányt.) Továbbá, míg a KCN-ról tudott, hogy az agyi energia-metabolizmussal kapcsolatos különféle rendellenességek okozója, például az agy ATP, kreatin-P, glükóz vagy glikogén tartalmát jelentősen csökkenti, az (E)-l-cinnamil-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon gátolja ezeknek az energia-metabolizmussal kapcsolatos anyagoknak a csökkenését és jó hatású a KCN-dal kiváltott agyi metabolizmus rendellenességekkel szemben. Ezen terápiás hatásaik alapján az (I) általános képletű vegyületek és sóik az agyi metabolizmus aktivótoraként és nootróp szerekként használhatók. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik antidepreszszánsként is alkalmazhatóak annak alapján, hogy hatásosan lerövidítik az úszásra kényszerített egér mozdulatlansági idejét, valamint növelik a spontán lokomotoros aktivitást. Például ha olyan egérnek, amelynek 0,03 vagy 0,1 mg/kg dózisban s.c. apomorfint adtunk, 45 mg/kg dózisban orálisan (E)-l-cinnamil-3-(3-piridil)-2-imidazolidinont adunk, jelentősen megnő a spontán lokomotoros aktivitás. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
