198199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolidinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 198199 B 6 Az (I) általános képletű vegyületek és sóik a gyomorsav-kiválasztást is gátolhatják, ezért gyomor-, nyelócsö- és nyombélfekély kezelésére vagy megelózésére is használhatók. Vizsgálatot végeztünk például olyan patkányokon, amelyek piloruszát elkötöttük. Az állatoknak intraperitoneálisan beadunk 30 mg/kg találmány szerint előállított (E)—l— -cinnamil-3-(3-piridil)-2-imidazolidinont illetve (E)- l-cinnamil-3- (3-piridil )-2-imidazolidinon-hidrogén-kloridot. 5 óra múlva megmérjük a kiválasztott gyomorsav mennyiségét. A gyomorsav-kiválasztás csökkenése legalább 42%. A találmány szerint előállított vegyületek előnyösek továbbá alacsony toxicitásuk folytán is, gyógyszerként igen biztonságosak. Például az (E)-l-cinnamil-3-(3-piridil)-2- -imidazolidinon akut toxicitását (LDso) Std/ddY hím egérnek 7 napon át orálisan adagolva 1500 mg/kg felettinek találtuk. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók szabad bázis vagy só formájában. Gyógyászati célra alkalmasak például szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, kénsawal vagy hidrogén-bromiddal alkotott sók; szerves savakkal, például oxálsavval, metánszulfonsavval és borkősavval alkotott sók; aminosavakkal, például glicinnel, lizinnel, argininnel, aszparaginsavval vagy glutaminsavval alkotott addlciós sók. Ezek a sók előállíthatok például az (I) általános képletü szabad bázisnak a megfelelő savval való reagálta tásával. Az (I) általános képletű hatóanyag vagy sója beadható orálisan vagy parenterálisan (például intravénásán, intramuszkulárisan vagy intrakután). Az alkalmazott dózis a kezelendő beteg korától, testtömegétől, állapotától és a kezelendő betegség súlyosságától függ, de általában 1-100 mg, előnyösen 5- -50 mg/testtömeg kg/nap. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik gyógyászati célra alkalmas, orális vagy parenterális adagoláshoz megfelelő hordozóanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatók. Készíthetők szilárd (például tabletta, granulum vagy kapszula formájú) vagy folyékony (például oldat, szuszpenzió vagy emulzió formájú) gyógyászati készítmények. A gyógyászati készítmények sterilezettek és/vagy tartalmazhatnak különféle segédanyagokat, igy stabilizáló-, nedvesítő- és emulgálószereket. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként résztvevő (II) általános képletű vegyületek előállíthatok például a Journal of Medicinal Chemistry 8, 326 (1965) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással. Más módon azon (II) általános képletű vegyületek, ahol n=l az alábbi reakciólépések révén állíthatók elő: ia) egy (VIII) általános képletű vegyületet - ahol a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - savval, például p-toluolszulfonsavval kezelünk vagy ib) egy (VIII) általános képletű vegyületet litium-aluminium-hidriddel redukálunk, majd savval kezelünk, majd ii) a kapott (IX) általános képletű vegyület - ahol a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott, de n=l - hidroxilcsoportját szokásos módon reakcióképes csoporttá alakítjuk. Előállíthatok továbbá a (II) általános képletű kiindulási anyagok (X) általános képletű vegyületek - a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - hidroxilcsoportjának szokásos módon reakcióképes csoporttá való alakításával, majd ezt követően kívánt esetben a malonsav-észter szintézis eljárás [lásd a Hammond; .Organic Chemistry’, 3. kiadás, 428. old., kiadó: Hirokawa Shoten szakirodalmi helyen] ismételt alkalmazásával. A (II) általános képletű kiindulási anyag előállításához felhasznált olyan (IX) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése viniléncsoport és m értéke 3, előállíthatok például egy (XV) általános képletű vegyületnek - az A gyűrű jelentése az előzőekben megadott, X4 jelentése halogénatom - 2-hidroxi-tetrahidrofuránnal bázis, például n-butil-lítium jelenlétében szobahőmérsékleten való reagálta tásával. A (III) általános képletű kiindulási anyagok előállíthatok például az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon. (A reakcióvázlat képleteiben X5 jelentése halogénatom, R és Q jelentése az előzőekben megadott.) A (IV) általános képletű kiindulási anyagok a (II) és a (XIV) általános képletű vegyieteknek az A eljárásban leírt reakciókörülmények mellett végzett reagáltatásával állíthatók elő. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületek egy (IV) általános képletű vegyületnek a B eljárásban leirt körülmények mellett tiokarbonilezó szerrel, például dietil-tiokarbonáttal, tiofoszgénnel, tiokarbonil-diimidazollal vagy diszukcinimid-tiokarbonáttal való reagáltatásával állíthatók elő. A (VI) általános képletű kiindulási vegyületek egy (XI) általános képletű vegyület és egy (XVI) általános képletű aminszármazék - ahol a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - karbonilezőszerrel, a B eljárásban leirt körülmények mellett való reagáltatásával állíthatók elő. 1, Vizsgálati példa (Maximális elektrosokkal kiváltott görcsöt megelőző hatás vizsgálata) Std/ddY hím egereknek orálisan beadjuk a vizsgálandó vegyületet, majd egy óra múlva szaruhártya-elektródákon át elektromos stimulátorból maximális elektrosokknak (AC 900 V, 25 mA, 0,15 s) tesszük ki őket. Összeszámoljuk azokat az egereket, amelyekben jelentkezett a tónusos izomfeszítéses görccsel szembeni védelem. A vizsgálatot 5 10. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
