198199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolidinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
25 HU 198199 B 26 ezután 2,8 g l-klór-2-p-toluolszulfonil-oxi-etént adunk és az elegyet jéghütés mellett 6 órán át keverjük. Ezután dimetil-formamidot vákuumban kidesztilláljuk az elegyből, a visszamaradó anyagot vízzel meghigitjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (oldószerként kloroform és metanol 30:1 arányú elegyét alkalmazzuk), majd etanolból kristályosítjuk. fgy 60%-os hozammal 1,65 g (E)—l— cinnamil-3-(3-piridil)-2-imidazolidinont nyerünk. A kapott termék fizikai-kémiai jellemzői azonosak az 1. példa szerinti termék jellemzőivel. 110. Példa i) 100 g krotonsav-metil-észter 340 ml szén-tetrakloridban készült oldatához 178 g N-bróm-szukcinimidet és 800 mg benzoil-peroxidot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük belőle, majd az anyalúgot vákuumban desztillálva tisztítjuk. így 111 g 4- -bróm-krotonsav-metil-észtert nyerünk olajos anyag formájában. A kapott termék forráspontja 85-92 C°/~ /16.8.102 Pa. ii) Argongázárammal megtöltött lombikban 111 g 4-bróm-krotonsav-metil-észter és 103 g trietil-foszfit elegyét 30 perc alatt 120 C°-ra melegítjük. Az elegyet ezután visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk, majd vákuumban desztillálva tisztítjuk. így 123 g 4-dietil-foszfonokrotonsav-metil-észtert nyerünk olajos anyagként. A kapott termék forráspontja 120--125 C°/51,6 Pa. iii) 500 mg o-klór-benzaldehidet és 840 mg 4-dietil-foszfonokrotonsav-metil-észtert 5 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz jéghűtés mellett 142 mg nátrium-hidridet adunk 60%-os olajos diszperzió formájában. Az elegyhez azonnal hozzáadunk 2 ml dimetil-formamidot, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az elegyet ezután vízbe öntjük és éterrel kétszer extraháljuk. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, majd az oldószert kidesztilléljuk belőle. A visszamaradó anyagot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (oldószerként hexán és etilacetát 20:1 arányú elegyét alkalmazzuk), így 650 mg (2E, 4E)-5-(2-klór-fenil)-2,4- -pentadiénsav-metil-észtert nyerünk olajos anyag formájában. iv) 20 g (2E, 4E)-5-(2-klór-fenil)-2,4-pentadiénsav-metil-észter 150 ml toluolban készült oldatához ' jéghűtés mellett 1 óra alatt hozzácsöpógtetünk 215 ml 1,5 mól//1-e s d iizob u til-alumi nium-hid rid-oldatot. Az elegyet azonos hőmérsékleten 5 percig keverjük, lassan telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, majd az oldatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet vizes ammónium-klorid-oldattal kétszer mossuk, szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. így 16,4 g (2E, 4E)-5-(2-klór-fenil)-2,4-pentadién—1—olt nyerünk olajos anyag formájában v) 1,43 g (2E, 4E)-5~(2-klór-fenil)-2,4-pentadién-l-olt 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz -70 C“-ra való hűtés mellett 4,83 ml n-butil-lítiumot adunk 1,6 mól/l-es hexános oldat formájában. Az elegyet 5 percig keverjük, majd azonnal hozzácsepegtetünk 5 ml tetrahidrofuránban oldott 1,4 g p-toluolszulfonil-kloridot. Ezután a reakció elegy hőmérsékletét 10 perc alatt szobahőmérsékletre emeljük. Az igy kapott oldatot a továbbiakban .A oldat'-ként jelöljük. Másrészt, 1,08 g N-(3-piridil)-2-imidazolidinorit 10 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten 265 mg nátriuin-hidridet adunk 60%• -os olajos diszperzió formájában. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd -70 C° hőmérsékleten hozzáadjuk az előzőek szerint előállított A oldathoz. A kapott elegyet -70 C°-on 10 percig majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, etil-ace tóttal extrahóljuk, vizzel háromszor mossuk, szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A ' visszamaradó anyagot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (oldószerként kloroform és aceton 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk), majd metanolból átkristályosítjuk. így 1,1 g (2E, 4E)-l-[5-(2-klór-fenil)-2,4-pentadienil]-3-(3-piridil)-2-imidazolidinont nyerünk tűkristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 130--133 C°. 1. Referencia j>élda. i) 11,2 g fenil-acetilént 100 ml tetrahidrofúránban oldunk és az oldathoz 78,8 ml 1,6 mól/l-es hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk 5-8 C° hőmérsékleten. Ezután az oldathoz 10-20 C° hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 29,4 g 1-bróm-6-(2-tetrahidropiranil-oxi)-hexánt tartalmazó 150 ml hexametil-foszforamid-oldatot. Az elegyet 20 C°-on 30 percig keverjük, majd jeges vízbe öntjük és hexánnal extraháljuk. A szerves fázist vizzel mossuk, szárítjuk, majd ledesztil-5 10. 15 20 25 10 35 40 45 50 55 60 65 15
