198198. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolinszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 HU 198198 B 18 zet adunk. A kapott kristályokat a 6. példa (1) lépésében leírtak szerint kezelve 93 mg 6-amino-7-(3-amino-3-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbon8avat kapunk, olvadáspontja 271-273 C° (bomlás közben). 3. referenciapélda 5-(Benzil-amino)-7-(transz-3-amino-4-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4- -dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása 1,0 g 7-(transz-3-amino-4-metil-l-pirrolidinil)- l-ciklopropil-5,6,8- trif luor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 420 mg benzil-amin és 5 ml piridin elegyét 100-110 C°-on 3 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd az elegyet 10%-os vizes ecetsavoldattal megsavanyitjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A kapott kristályokat etanol és dietil-éter elegyéből átkristályositva 730 mg 5-(benzil-amino)-7-(transz-3- -amino-4-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- karbonsavat kapunk. 18. példa 5-Amino- 7-(transz-3-amino-4 -me til-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-karbonsa v előállítása 700 mg 5-(benzil-amino)-7-(transz-3- -amino-4- metil- 1-pir rolid i nil )-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-kat— bonsav, 0,2 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor, 10 ml ecetsav és 15 ml etanol elegyét szobahőmérsékleten, hidrogénáramban 30 percen keresztül keverjük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és a pH-t vizes ammóniaoldattal 8-ra állítjuk. A kapott kristályokat leszűrve 510 mg 5-amino-7-(transz-3- -amino-4-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 234-236 C°. 4. referenciapélda Etil-7-[3-(acetil-amino)-3-metil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-5-(etoxi-karbonil-amino)-6,8- -difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát előállítása A 28. példa (1) lépésében leírtak szerint járunk el, etil-l-ciklopropil-5-(etoxi-karbonil-amino)-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin- 3-karboxilátot 3-( ace til-amino )-3- me ti 1- -pirrolidinnel reagáltatva etil-7-(3-/acetil-amino/-3-metü-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-5-(etoxi-karbonil-amino)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilátot kapunk. 19. példa 5-Amino-7-(3-amino-3-metil-l-pirrolidinll)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo--kinolin-3-karbonsav-hidrogén-klorid előállítása Etil-7-(3-acetil-amino-3-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-5-(etoxi-karbonil-amino)-6,8-diflüor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát, 20%-os vizes nátrium-hidroxid-old&t és etanol elegyét 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet aktiv szénnel kezeljük és pH-ját 10%-os sósavoldattal 1-2-re állítjuk. Az elegyet lehűtjük, a kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük és viz és etanol elegyéből átkristályositjuk. 5-Amino-7-(3-amlno-3-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-karbonsav-hidrogén-kloridot kapunk, olvadáspontja 293-297 C° (bomlás közben). 5. referenciapélda Etil-2-[4-(4-acetil-3-metil-l-piperazinil)-2,3,5,6- tetrafluor-benzoil]-3- (ciklopropil-aminoj-akrilát előállítása (1) Etil- pe n taf 1 uor^benzoil-acetátot 2-metil-piperazinnal reagáltatunk, majd a reakcióterméket acetilezzük. Etil-4-(4-acetil-3-metil-l-piperazinil)-2,3,5,6-tetrafluor-benzoil-acetátot kapunk. (2) Az (1) lépésben kapott vegyületet az 1. referenciapélda (1) lépésében leírtak szerint ke zel ve etil- (4-/4-acetil-3-metil- 1-piperazí-nil/-2,3,5,6-tetrafluoi^benzoil )-3- (ciklopropil-amino)-akrilátot kapunk. 20. példa l-Ciklopropil-5,6,8-trifíuor-7-(3-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- -karbonsav előállítása (1) 2,0 g etil-2-[4-(4-acetil-3-metil-l-piperazinil)—2,3,5,6-tetraf luor-benzoil]-3- (ciklopropil-amino)-akrilátot 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és hozzáadunk 200 mg 60%-os nátrium-hidridet. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk és az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot bepárolva 1,34 g etil-7-(4-acetil-3-metil-l-piperazinil)-l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilátot kapunk. (2) 1,2 g (1) lépésben kapott vegyület és 20 ml 20%-os sósavoldat elegyét 10 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 20 ml vízben oldjuk és az oldat pH-ját 10%-os vizes ammóniaoldattal 7-8-ra állítjuk. A kapott kristályokat leszűrve 0,96 g l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-7-(3-me-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
