198198. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolinszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 HU 198198 B 20 til-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- -karbonsavat kapunk, olvadáspontja 235- -237 C°. A hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készitmé- 5 nyék elóállitását az alábbi 21-23. példák szemléltetik. 21. példa (I) általános képletű vegyület 250 g keményítő 50 g lak tóz 35 g talkum 15 g A fenti komponenseket etanollal összekeverjük és granuláljuk, majd 1000 db kap- 15 szulába töltjük a szokásos módon. 22. példa (I) általános képletű vegyület 250 g keményítő 54 g 20 kalciu m- kar boxi- metil-cellulóz 40 g mikrokristályos cellulóz 50 g magnézium-sztearát 6 g A fenti komponenseket etanollal össze-25 keverjük és granuláljuk, majd ismert módon tablettává préseljük. így 1000 db, egyenként 400 mg-os tablettát kapunk. 23. példa 30 (I) általános képletű vegyület 50 g tejsav 120 g A fenti komponenseket 10 liter oldat készitéséhez elegendő desztillált vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldat- 35 tál közelítőleg 4-re állítjuk, majd 10 ml-es ampullákba töltjük. Ily módon injektálható oldatot kapunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kemoterápiás aktivitását az alábbi 40 24-27. példák segítségével szemléltetjük. A vizsgált vegyületek az alábbiak: 1. vegyület: l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-7--(3-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbon- 45 sav, 2. vegyület: l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-7--(cisz-3-amino-4-metil-l-pirrolidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 50 3. vegyület: 4. vegyület: 5. vegyület: 6. vegyület: A. vegyület: B. vegyület: 5-amino-7-(3-amino-3-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8- -difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 5-amino-7- (3-amino-3-etil-1--pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8--difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 5-amino-7-(transz-3-amino-4--metil- l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro--4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 5-amino-7-[cÍ8Z-3-(aminorme-til)-4-metil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-dif luor-1,4-di-h i d ro-4-oxo- k inoli n-3- kar bonsav-hidrogén-klorid, 5-ami no-l-etil-6,8-difluor-7-( 1- -piperazinil)-l,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-karbon8av [(10— -1) képletű vegyület], l-ciklopropil-6-fluor-7-( 1-piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidrogén-klorid [(13—1) képletű vegyület]. 24. példa A vizsgált vegyületek in vitro aktivitását az 1. táblázatban ismertetjük. A táblázat számadatai a minimális gátló koncentrációkat (MIC, Mg/ml) jelentik, a szabad bázis formában lévő vegyületre számítva. A minimális gátló koncentrációt kétszeres agar-higitásos módszerrel határozzuk meg, a Japán Society of Chemotherapy (Chemotherapy, 29 (1), 76 (1981)] ajánlása szerint, Muller-Hinton-agart alkalmazva. A vizsgált mikroorganizmus folyékony Muller-Hinton táptalajos egy éjszakás tenyészetéből 1 kacsnyit oltunk a Petri-csészékben levő, vizsgált vegyületet tartalmazó 10 ml agar-rétegre. Az inokulum közelítőleg 10* telepképzó-egységet tartalmaz. A baktériumok szaporodását 37 C°-on 20 órás inkubálás után határozzuk meg. A MIC az a legkisebb hatóanyag-koncentráció, amelynek jelenlétében nincs szemmel látható baktériu m-szaporodás. 1. táblázat: Antibakteriális aktivitás in vitro Mikroorganizmus törzs s 2 o S. aureus 209P JC-1 S. aureus No. 50774 MIC (Mg/ml) Vegyület száma 1. 2. 3. 4. 5. 6. A. B. 0.2 0.05 0.025 0.025 0.025 <0.0031 0.2 0.1 0.2 0.05 0.025 0.025 0.0125 0.0031 0.2 0.1 12
