198198. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolinszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 HU 198198 B 16 ja etanol és kloroform elegyéböl átkristályositva 221-223 C°. (2) 0,5 g (1) lépésben kapott vegyületet etanolban szuszpendálunk, és hozzáadunk 2 ml tömény sósavoldatot. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, etanollal mossuk és szárítjuk. Etanol és viz elegyéböl átkristályositva 0,59 g 5-amino-7-lcisz-3-(amino-metil)-4-metil-l-pirrolidinil]-l-cikIopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidrogén-kloridot kapunk, olvadáspontja 268-271 C° (bomlás közben). 13. példa 5-Amino-7-[transz-3-(amino-metil)-4-metil-l-pirrolidinil]- l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4- -dihidro-4~oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása A 12. példa (1) lépésében leírtak szerint járunk el, 5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-kar bonsav, transz-3-(amino-metil)-4-metil-pirrolidin és dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverve 5-amino-7- -[ transz- 3-(amino-metil)-4-me til-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amelyet etanolból átkristályositunk, olvadáspont: 223- -225 C°. 14. példa 5-A minő- 7-f transz-3-(amino-metil)-4-etil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4- -dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és hidrogén-klorid-sója előállítása (1) 1,57 g 5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 0,88 g transz-3-(amino-metil)-4-etil-pirrolidin, 0,8 g DBU és 30 ml acetonitril elegyét 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kicsapódott kristályos anyagot az elegy lehűtése után szűréssel összegyűjtjük. A kristályokat etanolban szuszpendáljuk, hozzáadunk 5 ml tömény sósavoldatot, és az elegyet keverjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és viz és etanol elegyéból átkristályositjuk. 1,01 g 5-amino-7- -[ transz-3- (amino-metil )-4-etil- 1-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidrogénkloridot kapunk, olvadáspontja 183-184 C°. (2) 300 mg (1) lépésben kapott vegyületet 20 ml vízben szuszpendálunk, a szuszpenzió pH-ját lOX-os vizes ammóniaoldattal 8-ra állítjuk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot etanolból átkristályositva 215 mg 5-amino-7-[transz-3-(amino-metil)-4-etil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4- -dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbon8avat kapunk, olvadáspontja 121-122 C°. 15. példa 5-Amino-7-[cisz-3-(amino-aetil)-4-etil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidvo-4-oxo-kinolin-3-karbon8av előállítása (1) A 14. példa (1) lépésében leírtak szerint járunk el, 5-amino-l-clklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, cisz-3-(amino-metil)-4-etil-pirrolidin, DBU és xilol elegyét 3 órán keresztül visszafolyató hűtó alatt forralva 5-amino-7-[cisz-3-(amino-metil)-4-etil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8- -difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidrogén-kloridot kapunk, olvadáspontja 252-256 C° (bomlás közben). (2) 200 mg (1) lépésben kapott vegyületet 20 ml vízben szuszpendálunk, és az elegy pH-ját 10%-os vizes ammóniaoldattal 8-ra állítjuk. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és etanol és kloroform elegyéböl átkristályositjuk. 114 mg 5-amino-7-[cisz-3-(amino-metil)-4-etil-l-pirrolidinill-l-ciklopropil-6,8- -difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-kar bonsavat kapunk, olvadáspontja 220-222 C° (bomlás közben). 16. példa 5-Amino-7-[cisz-3-(etil-amino-metil)-4-etil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4- -dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előáll1 tása (1) A 9. példa (1) lépésében leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy transz-3- -(metoxi-karbonil-amino)-4-etil-pirrolidin helyett cisz-3-/N-(trifluor-acetil)-etil-amino-metil/-4-etil-pirrolidint használunk. 5-amino~7- -[cisz-3-/N-(trifluor-acetil)-etil-amino-metil/-4-etil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-dífluor-l,4-dihid ro-4-oxo- kinoli n-3- kar bonsavat kapunk, amelyet etil-acetát és n-hexán elegyéböl átkristályositunk, az anyag olvadáspontja 145-146 C°. (2) A 10. példa (2) lépésében leirtak szerint járunk el, az (1) lépésben kapott vegyület, 5X-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és etanol elegyét forró vízfürdőn 15 percen keresztül melegítve 5-amino-7-[cÍBZ-3-(etil-amino-metil)-4-etil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8- -difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-kar bonsavat kapunk, olvadáspontja 171-172 C°. 17. példa 5-Amino-7-(3-amino-3-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása 150 mg 7-(3-amino-3-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-karbonsav, és 15 ml 28X-os vizes ammóniaoldat elegyét 100 C^on 48 órán keresztül melegítjük, leforrasztott reakcióedényben. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékhoz vi5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
