198198. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolinszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 HW 198198 R c: koncentráció (g/ml) r: visszanyerés (X) A 4. táblázat adataiból látható, hogy- a találmány szerinti eljárással előállított 1. vegyület nagy teljes visszanyerése jó raetabolikus stabilitásra utal;- a találmány szerinti eljárással előállított 1. vegyület vizelettel való kiválasztódása nagyon jó, azt jelzi, hogy az 1. vegyület 10 orális felszívódása igen jó;- az 1. vegyület vizelet-szintje (34,3 g/ml) közel 22-2700-szor nagyobb, mint a különféle baktériumok elleni MIC-érték (0,0125— -1,56 pg/ml, 1- táblázat); 15- a találmány szerinti eljárással előállított 1. vegyület metabolitikus stabilitás és orális felszívódás tekintetében jobb, mint az ismert B. vegyület. Az 1-4. táblázatok adataiból látható, 20 hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek terápiás hatása nagyobb Gram-pozitiv és Grara-negativ baktériumokkal előidézett fertőzések ellen, ugyanakkor toxicitásuk alacsony. Felszívódásuk és metabolitikus 25 stabilitásuk is kiváló. Ezenkívül citotoxocitásuk is kicsi, és parenterális adagolás esetén helyi izgató hatásuk csekély. Fenti tulajdonságaik következtében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek atitibak tériéi is 30 szerek hatóanyagaként orálisan és injekció formájában egyaránt alkalmazhatók. 28. példa l-Ciklopropil-5,6,8-tritluoi—7-(l-piperazini1)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és hidrogén-klorid sója elóÁllltÁsa (1) 2,0 g l-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-l,4--dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 0,75 g 4- 40 -formil-piperazin és 30 ml piridin elegyét 50 C°-on 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízzel összekeverjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot 45 szárítjuk, és a kloroformot ledesztilláljuk. A maradékhoz etanolt adunk, és a kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtjük. Az anyagot kloroform és etanol elegyéből étkristályositjuk. l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-7-(4- 50 -formil- 1-piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo- kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 290-297 C°. (2) 0,5 g fenti karbonsav és 15 ml 15X-os hidrogén-klorid elegyét 90-100 C“-on 1 órán 55 keresztül keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott kristályokat vízből átkristályosltjuk. 0,25 g l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-7-( 1-piperazinill)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbon- 60 sav-hidrogén-kloridot kapunk, olvadáspontja 270-280 C° (bomlás közben). (3) 170 mg fenti vegyületet 5 ml vízben oldunk, és az oldat pH-ját 10X-os vizes ammóniaoldattal 7-8-ra állítjuk. A kivált kristályo- 65 kát szűréssel összegyűjtjük, vizzel mossuk és szárítjuk. 140 mg l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-7-( 1-piperazinil )-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-kar bonsavat kapunk, olvadáspontja 5 208-213 C°. (Oltalmi körön kívüli példa.) 26 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletü kinolinszármazékok - a képletben Z jelentese aminocsoport vagy halogénatom, R jelentése (A) vagy (B) általános képletű csoport, ahol Rí és Rz jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy egy halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy ha Z jelentése aminocsoport, akkor R egy (B) általános képletű csoportot jelent -és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy 35 a) az R helyén (B) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletekben Ra, R*, Rí, n és Z jelentése a tárgyi körben megadott -egy (II) általános képletű vegyületet -a képletben X jelentése halogénatom, Y jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha Z jelentése halogénatom, akkor Y jelentése hidrogénatom -egy (III) általános képletü vegyülettel -a képletben R jelentése (B) általános képletű csoport, ahol R3, Rí, Rs, és n jelentése a tárgyi körben megadott -reagálhatunk, majd a kapott, Y helyén 1-4 szénatomo6 alkilcsoportot tartalmazó vegyületet hidrolizáljuk, vagy b) a Z helyén aminocsoportot, és R helyén (B) általános képletü csoportot tar tál ma-15
