198194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dioxazocin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HD 198194 B 4 szervetlen bázis, például nátriumkarbonát, káliumkarbonát stb., vagy valamilyen alkalmas szerves bázis, például tercier-amin, igy trietilamin, N,N-diizopropil-N-etil-amin, piridin stb. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (ÍV) általános képletű vegyületet benzolban reagáltatjuk a (VIII) általános képletű amin feleslegével. A találmány szerinti a) eljárást úgy is kivitelezhetjük, hogy a (11) általános képletű dioxazocinból dipoláris aprotikus oldószerben, célszerűen dimetilformamidban alkálifémsót, előnyösen nátriumsót készítünk, például nátriumhidriddel vagy nátriumamiddal, majd az igy nyert sót acilezzük általában 0-40 °C-on. Ebben az esetben további savmegkötószer alkalmazására természetesen nincs szükség. A találmány szerinti b) eljárásnál a (11) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját hasonló módon vitelezhetjük ki, mint az a) eljárásnál az acilezést. Általában 0-140 °C-on folytatjuk le a reakciót. A találmány szerinti b) eljárásnál előnyösen úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületből a fentebb leirt módon alkálifémsót készítünk, és ez utóbbit reagéltatjuk 0-50 °C közötti hőmérsékleten az (V) általános képletű vegyület feleslegével. A királis szénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeknél az enantiomereket a racém vegyület rezolválásával választhatjuk szét. Ehhez a bázikus nitrogénatomot tartalmazó racém vegyületet optikailag aktív karbonsavval diasztereomer sópárokká alakítjuk, a sópárokat elválasztjuk és az egyes enantiomereket felszabadítjuk. Optikailag aktív karbonsavként a rezolváláshoz szokásosan használt vegyületeket alkalmazhatjuk, igy optikailag aktív borkősavat, dibenzoil-borkösavat, tejsavat, kámfor-10-szulfonsavat stb. A királis szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek egyes enantiomerjeit úgy is előállíthatjuk, hogy a szintézis folyamán a (II) általános képletű dioxazocint már eleve optikailag aktív vegyülettel acilezzük. Az (I) általános képletű vegyületek értékes biológiai hatással rendelkeznek. Ezeket az alábbi farmakológiai vizsgálatok alapján mutatjuk be. Akut toxicitás egéren CFLP törzstenyészetből származó, mindkét nembeli, 18-22 g súlyú fehér egereken végeztük vizsgálatainkat, dózisonként 10 állattal. Anyagainkat per os, 20 ml/kg volumenben adagoltuk. A kezelés után 7 napos megfigyelést végeztünk. Az állatokat műanyag egérdobozban, faforgácsaimon, szobahőmérsékletű helyiségben tartjuk. Csapvizet, standard egértápot ad libitum fogyaszthattak. A toxicitási adatokat Litchfield-Wilcoxon módszerrel határoztuk meg (J. Pharmacol. exp. Thar», 96, 99 /1949/). A kapott eredményeket az I. táblázat tartalmazza. I. táblázat Vegyület LDso mg/kg per os (példa száma) 4 2000 5 2000 12 260 6 250 21 300 13 300 14 160 7 1000 3 280 18 250 8 450 19 370 20 220 9 900 15 250 10 900 Ifi 250 17 650 11 2000 1 2000 2 700 Helyi érzéstelenítő hatás vizsgálata A vizsgálatokat Truant d’Amato módszerével végeztük (Acta Ohir. Scand., 116, 351 /1958/). I cm hosszú tűvél 0,2 ml vizsgálandó anyagot fecskendeztünk a Nervus ischiadicus köré, a feniur középpontjában. A lábizmok motorkontrolljának a hiányát tekintettük az anaesthacsia kritériumának. Regisztráltuk a hatástartamot és dózis-hatásgörbe alapján kiszámítottuk az 50%-os hatékony koncentrációt (ECw%). Összehasonlító anyagként lidokaint alkalmaztunk. A kapott eredményeket a II. táblázat tartalmazza. II. táblázat Vegyület ECso Hatástartam perc (példa száma) % 0.25% 0.5% 4 0.21 55.8 97.7 12 0.15 54.1 107.3 21 0.08 93.1 93.1 13 0.14 122.1 217.3 14 0.19 83.2 160.0 18 0.10 85.7 146.4 8 0.25 51.1 98.8 19 0.22 43.7 73.8 20 0.11 53.5 67.8 15 0.16 52.4 113.8 16 0.25 80.0 114.6 lidokain 0.17 23.9 40.1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
